侯艷麗，王艷玲，蘇 強(qiáng)，胡杰軒，宋 潔

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，免疫治療在惡性腫瘤治療中取得了重大進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制藥(immune checkpoint inhibitors，ICIs)與特定配體結(jié)合后，將中止腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制，使得CD8+T細(xì)胞得以殺滅腫瘤細(xì)胞。目前，ICIs主要包括程序細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配體(programmed cell death ligand-1, PD-L1)的抑制劑[1]，但隨著臨床應(yīng)用增多，其安全性即不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)。本課題組先后探討了PD-1/PD-L1抗體的免疫相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎、胰腺炎、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)如甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、甲狀腺功能減低(甲減)等的一系列的系統(tǒng)分析[2-6]，眼部亦是免疫易感器官，有關(guān)PD-1/PD-L1抗體的眼部不良反應(yīng)報(bào)道較少。本研究就PD-1/PD-L1抗體對(duì)比化療的眼部免疫不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 主要包括Ⅱ～Ⅳ期的臨床對(duì)照試驗(yàn)研究(controlled clinicaltrial, CCT)以及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(randomized controlled trial, RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理檢查確診為惡性實(shí)體腫瘤，依據(jù)國(guó)際不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0，眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括自身免疫性淚液異常、鞏膜炎、葡萄膜炎、色素膜炎、視神經(jīng)炎等。

1.1.3 治療手段 試驗(yàn)組采用PD-1抗體或PD-L1抗體，而對(duì)照組采用化療。

1.1.4 試驗(yàn)結(jié)果 治療組和對(duì)照組的例數(shù)、眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)和眼部免疫嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中英文發(fā)表的研究；重復(fù)檢索到的文獻(xiàn)；無法獲取上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫，時(shí)間截止到2019年12月。納入惡性實(shí)體腫瘤采用PD-1/PD-L1抗體治療與對(duì)照組采用化療比較的臨床研究。檢索關(guān)鍵詞包括cancer、PD-1 antibody、PD-L1 antibody、PD-1 inhibitor、PD-L1 inhibitor、immune checkpoint inhibitors、chemotherapy、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab、scleritis、uveitis等；中文檢索詞包括腫瘤、實(shí)體腫瘤、PD-1抗體/PD-L1抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、納武單抗、派姆單抗、德魯單抗、化學(xué)藥物治療、眼部免疫不良反應(yīng)、干眼癥、溢淚、鞏膜炎、視神經(jīng)炎、葡萄膜炎等。

1.4 文獻(xiàn)的篩查、數(shù)據(jù)的提取及文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià) 分別由2位醫(yī)師進(jìn)行篩選和查閱研究文獻(xiàn)，提取所需數(shù)據(jù)資料，并分別核對(duì)，若有歧義，交給第三方裁定。提取資料主要包括以下內(nèi)容：(1)納入文獻(xiàn)的基本信息，包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年限等；(2)臨床研究設(shè)計(jì)類型、分期；(3)研究對(duì)象特征，包括各組例數(shù)、1～5級(jí)眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)、3～5級(jí)眼部免疫相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(4)治療措施的具體情況：包括用藥劑量療程等。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用Jadad改良量評(píng)分表，共計(jì)0～7分，1～3分可視為低質(zhì)量文獻(xiàn)研究，4～7分可視為高質(zhì)量文獻(xiàn)研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件分析，納入的文獻(xiàn)結(jié)果之間的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)評(píng)估(α設(shè)定為0.1)，異質(zhì)性的大小評(píng)估結(jié)合I2值。若各文獻(xiàn)研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型(Fixed effects model, FEM)；若文獻(xiàn)研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model,REM)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)研究檢索及基本特征 數(shù)據(jù)庫搜索中識(shí)別了1899篇文獻(xiàn)，經(jīng)過查閱排除，對(duì)377篇進(jìn)行重點(diǎn)納入分析，其中37篇查閱全文分析。經(jīng)過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)，刪除31篇不符合者，最終納入6篇Ⅲ期RCT文獻(xiàn)研究[7-12]。共納入4245例患者，其中包括2項(xiàng)PD-L1抗體研究(PD-L1 1002例：Avelumab 393例；Atezolizumab 609例)[7, 8]，4項(xiàng)PD-1抗體研究(PD-1 1513例：Nivolumab 474例；Pembrolizumab 1039例)[9-12]；3項(xiàng)RCT數(shù)據(jù)惡性腫瘤病理為惡性黑色素(malignant melanoma, MM)[9, 10, 12]，另3項(xiàng)病理為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[7, 8, 11]。另外，Herbst和Ribas的研究分別包括2個(gè)亞組(pembrolizumab 2 mg/kg組和10 mg/kg組)，相當(dāng)于增加2項(xiàng)研究(表1)。

表1 PD1/PD-L1抗體對(duì)比化療的眼部相關(guān)免疫不良反應(yīng)特征表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià) 采用Jadad改良評(píng)分量表法，經(jīng)過四個(gè)方面的評(píng)估(隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、是否盲法、退出或失訪)，6篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估分值皆為5分，屬于質(zhì)量較高的文獻(xiàn)研究(表2)。

表2 納入文獻(xiàn)研究的質(zhì)量評(píng)估(Jadad改良評(píng)分量表)

2.3 PD-1、PD-L1抗體對(duì)比化療的眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng) (1)共納入6項(xiàng)文獻(xiàn)研究即8個(gè)亞組，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抗體與化療相比，眼部相關(guān)免疫總不良反應(yīng)(1～5級(jí))及嚴(yán)重不良反應(yīng)(3～5級(jí))發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.34，95%CI(0.64～2.80)，P>0.05；OR=1.20，95%CI(0.35～4.08)，P>0.05](圖1)。漏斗圖基本對(duì)稱分布，偏倚可控(圖2)。(2)納入的4項(xiàng)研究即6個(gè)亞組，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，PD-1抗體與化療相比的眼部相關(guān)免疫總不良反應(yīng)(1～5級(jí))及嚴(yán)重不良反應(yīng)(3～5級(jí))發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.20，95%CI(0.55～2.65)，P>0.05；OR=1.00，95%CI(0.26～3.86)，P>0.05]。(3)共納入2項(xiàng)研究，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，PD-L1抗體與化療相比的眼部相關(guān)免疫總不良反應(yīng)(1～5級(jí))及嚴(yán)重不良反應(yīng)(3～5級(jí))發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.82，95%CI(0.29～27.19)，P>0.05；OR=2.85，95%CI(0.12～70.15)，P>0.05]。

圖1 PD-1/PD-L1抗體對(duì)比化療的1～5/3～5級(jí)眼部免疫不良反應(yīng)的森林圖

圖2 PD-1/PD-L1抗體對(duì)比化療的1～5級(jí)眼部免疫不良反應(yīng)的漏斗圖

2.4 敏感性分析 各組眼部免疫相關(guān)的總不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)異質(zhì)性偏小(I2僅0～18%)，將漏斗圖中最偏離的文獻(xiàn)刪除后重新進(jìn)行FEM分析，所得到的OR值與前值進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者差別很小，P值結(jié)論不受影響。

3 討 論

2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了ICI的發(fā)現(xiàn)者，ICI以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1抑制劑為主要代表。隨著抗腫瘤ICI在臨床日益被廣泛應(yīng)用，惡性腫瘤患者壽命明顯延長(zhǎng)，這就使得抗腫瘤藥物治療成為一種持久的、慢性的臨床手段，其相關(guān)免疫不良反應(yīng)的報(bào)道也必然越來越多。本項(xiàng)目組以往的研究報(bào)道了ICI在消化、呼吸、皮膚、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如潰瘍性結(jié)腸炎、間質(zhì)性肺炎、皮疹、甲減、甲亢等，尤其是聯(lián)合應(yīng)用ICI(CTLA-4+PD-1)的情況下，免疫相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)明顯增高[2-6]。關(guān)于ICI的眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)目前還鮮有系統(tǒng)分析，本Meta分析結(jié)果提示，在眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)方面，PD-1/PD-L1抗體與化療比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；抗腫瘤治療中出現(xiàn)的眼部并發(fā)癥通常是輕中度，患者可以耐受，與用藥劑量、療程累積毒性、用藥途徑相關(guān)，經(jīng)過?？浦委煷蟛糠挚赡妗?/p>

文獻(xiàn)[13]報(bào)道傳統(tǒng)化療藥物也可以引起眼部不良反應(yīng)，化療藥物多西他賽可引起淚道引流通道內(nèi)黏膜內(nèi)層的間質(zhì)纖維化、淚小管和鼻淚管阻塞，導(dǎo)致溢淚、眼周刺激甚至下眼瞼外翻。多西他賽和紫杉醇[14]與無滲漏的黃斑囊樣水腫(CME)之間也有關(guān)聯(lián)?；熕幬锟稍谘蹨I中積聚，其刺激性和直接毒性干擾眼表及眼附屬器正常功能，使處于快速分裂的角膜基底上皮細(xì)胞嚴(yán)重變性，腺體、淚膜、睫毛異常，出現(xiàn)干眼癥、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎、角膜沉積等。穿透血腦屏障和血視網(wǎng)膜屏障的化療藥，可能增加顱神經(jīng)、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜毒性，引起上瞼下垂、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮。

與化療細(xì)胞毒性不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制不同，PD-1/PD-L1眼部不良反應(yīng)是由于介導(dǎo)了T淋巴細(xì)胞對(duì)眼組織的免疫攻擊，并釋放出過多的炎性因子，例如干擾素-α(IFN-α)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素23(IL-23)等。導(dǎo)致眼部出現(xiàn)葡萄膜炎、淚腺炎(干眼癥)、鞏膜炎、眼外肌肌炎等免疫性炎性反應(yīng)等[15]。但總體發(fā)生率很低，皮質(zhì)類固醇對(duì)此類眼病效果良好，大部分可治愈。甲狀腺功能異常是PD-1/PD-L1最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)[4]，此類患者常并發(fā)甲狀腺相關(guān)眼病或Graves眼病，表現(xiàn)為突眼、復(fù)視、眶壓增高甚至視乳頭水腫。

本研究通過薈萃分析顯示，免疫治療藥物PD-1/PD-L1抗體的眼部免疫相關(guān)不良反應(yīng)總體發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)與化療相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；臨床醫(yī)師應(yīng)提高PD-1/PD-L1抗體對(duì)眼部免疫不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，通過早發(fā)現(xiàn)、早處理，從而達(dá)到減輕或緩解患者不良反應(yīng)的目的。