孫志鵬,胡麗芳,何杰,黃超

（1.安徽理工大學化學工程學院，安徽淮南232001；2.蓋天力醫(yī)藥控股集團華東藥業(yè)有限公司，安徽淮南232001）

卡托普利（Captopril）化學名稱為1-[(2S)-2甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L脯氨酸（C9H15NO3S），是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的代表藥物，具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，降低血容量的作用，對多種類型高血壓均有明顯降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能[1]。但是卡托普利的熱穩(wěn)定性較差，在較低溫度下就會氧化分解，且其在體內(nèi)釋放速率較快，藥效持續(xù)時間不長[2]，因此使用適當?shù)乃幬镙d體對其藥物特性進行改善，有利于增強卡托普利的熱穩(wěn)定性，控制其釋放速率以達到降低給藥頻率的目的[3]。李和平等[4]以殼聚糖為載體，采用耦合的方法，設(shè)計合成了殼聚糖-卡托普利和殼聚糖-賴氨酰-卡托普利兩種新的鍵連型殼聚糖基載藥體系，兩種體系均消除了突釋現(xiàn)象。J.Saurí等[5]使用纖維素和膠質(zhì)二氧化硅等材料制備了卡托普利控釋骨架片，其具有良好的緩釋效果。但是這些藥物載體也有著生物相容性差，合成步驟繁瑣等缺點，需要一種新型材料來解決這些問題。

層狀雙金屬氫氧化物（Layered Double Hydroxides，簡稱LDHs）是一種陰離子型層狀材料[6]，其可以通過改變陽離子層板和插層陰離子，制備出種類繁多的LDHs[7]。LDHs對有機陰離子具有顯著的陰離子交換能力，并且具有良好的生物相容性、生物穩(wěn)定性以及極低的毒性，使其成為理想的藥物載體[8]。藥物插入LDHs層間形成復(fù)合物，LDHs層板主體和藥物客體存在的氫鍵作用以及空間位阻可以有效實現(xiàn)緩慢釋放的目的[9]，其也因為這些特點而被廣泛研究。Sudipta等[10]將鹽酸雷洛昔芬通過離子交換法插層進入Mg-Al-LDHs中進行緩釋研究，研究表明，其含有硝酸鹽離子的LDHs原樣具有良好的緩釋效果。Li Yan等[11]使用分層/再填充法將諾氟沙星插層到LDHs中，提高了藥物的熱穩(wěn)定性并且復(fù)合樣具有很好的緩釋功能。本課題組研究了Ni-Ti-LDHs與環(huán)糊精和阿司匹林之間的相互作用并深入研究了阿司匹林在Ni-Ti-LDHs中的緩釋行為[12-13]，研究表明，環(huán)糊精和阿司匹林等帶有羧酸基團的有機化合物與Ni-Ti-LDHs之間存在強的主客體相互作用，且阿司匹林在Ni-Ti-LDHs中具有較優(yōu)秀的緩釋行為。夏盛杰等[14]嘗試了將卡托普利插入到Zn-Al-LDHs層間，有效減緩了卡托普利的釋放速度。然而，卡托普利與雙金屬氫氧化物之間的相互作用并未深入探索。

本研究采用共沉淀法制備Zn-Ti-LDHs原樣，并通過離子交換的方法將卡托普利插入到Zn-Ti LDHs層間，研究卡托普利與LDHs的負載，特別是主客體之間的相互作用。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

TiCl4，AR，阿拉?。荒蛩?，AR，國藥；Zn(NO3)2·6H2O，AR，國藥；卡托普利，AR，上海生工。

JA-20039型電子天平，上海舜禹恒豐；JB-2磁力攪拌器，上海雷磁新涇；DF-1018集熱式恒溫加熱磁力器，鄭州長城科工；DZF-6050真空干燥箱，上海精華。

1.2 Zn-Ti-LDHs的制備

將 2.25 mL TiCl4溶解于 6 mL 32%(w/w)的 HCl溶液，向混合液中添加Zn(NO3)2·6H2O溶液（33.58 g Zn(NO3)2·6H2O溶于30 mL H2O中）并混合均勻（Zn/Ti摩爾比為5.5∶1）。以3 mL/min的速度向均勻混合液中滴加尿素水溶液（35.84 g尿素溶解在100 mL H2O中）。100℃下回流96 h，抽濾洗滌，80℃干燥10 h得Zn-Ti-LDHs。

1.3 卡托普利/Zn-Ti-LDHs復(fù)合物的制備

取0.01 mol卡托普利溶于100 mL去離子水中，向其中加入0.5 g Zn-Ti-LDHs，加熱至60℃，攪拌12 h，抽濾，用去離子水洗滌三次，60℃真空干燥10 h得復(fù)合物樣品，記做Cap/Zn-Ti-LDHs。

1.4 樣品的表征

采用粉末X射線衍射儀（SmartLab SE，日本Rigaku公司）對樣品的晶體結(jié)構(gòu)及復(fù)合結(jié)果進行分析。實驗條件為Cu靶，Kα射線源，Ni濾波片，λ=0.154 1 nm，管流40 mA，管壓50 kV，掃描速度10 °/min，掃描范圍2θ=3°～60°。采用傅里葉變換紅外光譜儀（IS50，賽默飛）對樣品骨架結(jié)構(gòu)及主客體相互作用進行表征。溴化鉀壓片，光譜范圍：4 000 cm-1～500 cm-1，分辨率4 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)

層狀Zn-Ti-LDHs及其與藥物卡托普利復(fù)合產(chǎn)物的XRD圖譜如圖1所示。圖1(a)中位于12.97°、24.20°、35.84°的衍射峰分別對應(yīng)于Zn-Ti LDHs的(003)(006)和(009)晶面[15]，表明其具有完整的層狀結(jié)構(gòu)。通過布拉格方程（λ =2dsinθ)可計算 Zn-Ti LDHs的(003)晶面間距d(003)=0.683 nm。圖1(b)為經(jīng)過插層后的Cap/Zn-Ti-LDHs的XRD圖，圖中保存了卡托普利的特征峰[16]，且Zn-Ti-LDHs的(003)晶面主晶峰從12.97°向小角度位移至9.14°，層間距離d(003)變?yōu)?.966 nm，比原樣增大了0.283 nm，這可能是由于卡托普利插層進入了Zn-Ti-LDHs的層間通道，體積較大的卡托普利取代了LDHs層間體積較小的無機陰離子，從而導(dǎo)致了層間距離增大。

圖1 樣品的XRD圖

2.2 骨架振動和主客體作用

層狀Zn-Ti-LDHs及其與卡托普利（結(jié)構(gòu)式如圖2所示）的復(fù)合物的骨架振動及主客體相互作用通過FTIR表征，結(jié)果如圖3所示。

圖2 卡托普利分子的結(jié)構(gòu)式

圖3 樣品的FT-IR圖譜

圖3 (a)顯示，3 383 cm-1特征峰歸屬于樣品層板羥基和層間結(jié)晶水的伸縮振動，而1 386 cm-1特征峰為振動，表明層間的存在[13]；707 cm-1對應(yīng)于Ti-O鍵的伸縮振動峰。圖3(b)為卡托普利的紅外圖譜，其在2 979 cm-1出現(xiàn)的是C-H的伸縮振動峰，2 564 cm-1出現(xiàn)的是巰基S-H的伸縮振動峰[14]，而1 743cm-1出現(xiàn)的是-COOH的特征峰[14,17]。

圖3(c)為插層后的Cap/Zn-Ti-LDHs的紅外圖譜，可以明顯看出,其在2 979cm-1處出現(xiàn)了新的特征峰，歸屬于卡托普利的C-H伸縮振動，而且代表振動的1 386 cm-1特征峰消失，表明卡托普利已經(jīng)取代層間的進入Zn-Ti-LDHs層間；歸屬于1 747cm-1的-COOH特征峰消失，但出現(xiàn)1 426 cm-1歸屬于-COO-的對稱伸縮振動峰；另外，S-H鍵的伸縮振動峰也在復(fù)合物的FT-IR中消失，并且3 383 cm-1對應(yīng)于樣品層板羥基的特征峰顯著減弱，說明卡托普利上的-COOH和S-H都有可能與Zn-Ti-LDHs層間暴露的金屬羥基相互作用[18]，通過脫水或脫硫化氫縮合。羧基與巰基均為酸性基團，而雙金屬氫氧化物表面暴露著豐富的堿性羥基，從此實驗結(jié)果可以看出，此類藥物與雙金屬氫氧化物的復(fù)合主要依賴于主客體之間的酸堿相互作用。

從圖1可以看出，Cap/Zn-Ti-LDHs較好地保持了層狀結(jié)構(gòu)特征。LDHs的層間距d(003)是由層板厚度（0.48 nm）和層間通道高度組成的；用層間距離減去層板厚度可以得出，Cap/Zn-Ti-LDHs經(jīng)過插層后層間通道高度為0.486 nm。卡托普利陰離子的長、短軸以及厚度分別為0.839 nm、0.514 nm、0.358 nm[14]。因為Zn-Ti-LDHs經(jīng)過插層后的層間通道高度為0.486 nm，小于長軸和短軸的長度，大于其厚度，而且從紅外圖譜可知，卡托普利上的羧基和巰基均與Zn-Ti-LDHs層板上的羥基通過脫水或脫硫化氫的方式結(jié)合，卡托普利插入到Zn-Ti-LDHs層間的可能方式如圖4所示。

圖4 卡托普利在Zn-Ti-LDHs層間的排列模型示意圖

3 結(jié)論

本文采用共沉淀法合成Zn-Ti-LDHs，并采用離子交換的方法將卡托普利插層到LDHs中，對樣品進行了XRD和FT-IR表征。XRD結(jié)果表明，Zn-Ti-LDHs制備成功且結(jié)晶度完好。FT-IR結(jié)果表明，卡托普利陰離子取代了LDHs層間的成功插層進入Zn-Ti-LDHs層間?？腕w卡托普利陰離子排布于層間，其中的羧基與巰基基團與主體層板上的羥基通過脫水或脫硫化氫的方式相互作用。本實驗有望通過卡托普利插層Zn-Ti LDHs及其主客體作用的探究，擴大陽離子為二價、四價的水滑石與藥物，特別是帶酸性基團藥物復(fù)合的研究。