■ 葉延程 祁英 朱芳芳 孟萬斌 馬霄云 王健

甘肅省武威腫瘤醫(yī)院 武威 733000

0 引言

腫瘤是危害人類健康的首要?dú)⑹种?，近些年腫瘤患者的數(shù)量在逐年增加，美國癌癥協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)，到2020年，世界上將有1500 萬新發(fā)癌癥患者出現(xiàn)[1]。放射治療是惡性腫瘤治療過程中重要的局部治療手段。但常規(guī)射線在輻照過程中存在著諸多天然缺陷,其深度劑量分布呈指數(shù)衰減形式,在抵達(dá)腫瘤區(qū)域?qū)δ[瘤細(xì)胞造成殺傷的同時(shí),對(duì)腫瘤周圍組織也有一定損傷[2]，所以人們便積極地探索一種更優(yōu)越的放療用射線——重離子束。重離子的細(xì)胞殺傷作用大,有倒轉(zhuǎn)劑量分布優(yōu)勢,而且具有拓展布拉格峰、高傳能線密度、高相對(duì)生物效應(yīng)等特點(diǎn)[3]。用于治癌時(shí)具有明顯的優(yōu)勢：對(duì)病灶周圍健康組織損傷最小，對(duì)癌細(xì)胞殺傷效果最佳，在線精確監(jiān)控照射位置和劑量，療程短、無痛苦，幾乎沒有副作用。因此，重離子被國際上公認(rèn)為21 世紀(jì)最理想的放療用射線[4～5]。

1 武威重離子治療示范裝置臨床試驗(yàn)簡介

1.1 重離子治癌全球應(yīng)用現(xiàn)狀

截止2018年，據(jù)器械之家網(wǎng)站（www.qixieke.com）統(tǒng)計(jì)，國際上重離子治療裝置配置布局情況為：德國2臺(tái)（海德堡和馬堡），意大利1 臺(tái)，法國、奧地利在建各1 臺(tái)。日本已擁有5 臺(tái)，日本政府計(jì)劃在全日本范圍內(nèi)建造50～60臺(tái)小型化的重離子治癌專用裝置。美國正在德州建設(shè)重離子試驗(yàn)項(xiàng)目。中國上海擁有西門子重離子加速器1臺(tái)，武威重離子治療示范裝置已建成，蘭州醫(yī)用重離子專用裝置正在建設(shè)之中。目前美國、日本、德國等發(fā)達(dá)國家已應(yīng)用重離子治療各種癌癥18000 多例，中國是世界上第四個(gè)開展重離子腫瘤治療臨床試驗(yàn)研究的國家。

1.2 重離子治療臨床療效

據(jù)醫(yī)療科技網(wǎng)報(bào)道，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，已收治的241 例鼻咽癌患者中，復(fù)發(fā)鼻咽癌占64%，晚期患者占比達(dá)75%，重離子治療后均取得良好效果。

尤其是針對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌的再程放療，臨床研究結(jié)果顯示，醫(yī)院施用單純重離子治療的75 例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，1年總生存率達(dá)98.1%，1年無進(jìn)展腫瘤控制率為82.2%、局部無進(jìn)展生存率為86.6%、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為96.2%，均高于常規(guī)放療的療效數(shù)據(jù)。

1.3 武威重離子示范裝置建設(shè)的目的及意義

健康產(chǎn)業(yè)和綠色GDP是近年來被廣泛關(guān)注的命題，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出了綠色GDP 產(chǎn)業(yè)方面一些具體的目標(biāo)，武威建設(shè)的重離子治療腫瘤中心暨榮華頤養(yǎng)園項(xiàng)目，剛好順應(yīng)了這一客觀趨勢。該項(xiàng)目包含疾病的預(yù)防（基因生物芯片、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)/電子計(jì)算機(jī)X 射線斷層掃描技術(shù)（Computed Tomography,CT）、中醫(yī)未病診治的高端體檢），健康管理，高科技醫(yī)療，中醫(yī)藥特色理療。由此打造的體檢旅游產(chǎn)業(yè)，以及以重離子治療為特色的高科技診療項(xiàng)目，更會(huì)呈現(xiàn)出在健康產(chǎn)業(yè)方面的獨(dú)特優(yōu)勢。

武威重離子治療腫瘤中心項(xiàng)目的建設(shè)，對(duì)提升我國自主研發(fā)大型醫(yī)療設(shè)備水平，造福人民健康具有重大的促進(jìn)作用。標(biāo)志著我國第一臺(tái)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重離子治療腫瘤裝置從基礎(chǔ)研究走向了臨床應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了世界最大型醫(yī)療器械的國產(chǎn)化，成功走出了一條重離子治療系統(tǒng)全產(chǎn)業(yè)鏈自主創(chuàng)新之路。打破了只有美國、日本、德國擁有重離子治癌技術(shù)的壟斷，實(shí)現(xiàn)了我國在全球最大型醫(yī)療設(shè)備臨床應(yīng)用方面的歷史性突破。

2 武威重離子治療示范裝置臨床試驗(yàn)建設(shè)情況及基礎(chǔ)設(shè)施

武威重離子治療腫瘤中心暨榮華頤養(yǎng)園項(xiàng)目占地2465畝，總建筑面積約32萬平方米。項(xiàng)目核定投資總額229387.91 萬元，其中：重離子中心治療樓項(xiàng)目建筑面積36080 平方米，投資額102844.23 萬元；綜合醫(yī)院項(xiàng)目面積177100 平方米，投資額69729.38 萬元；頤養(yǎng)園項(xiàng)目建筑面積113180 平方米，投資額56814.30 萬元，目前重離子中心主樓已完成竣工并全面投用。

項(xiàng)目于2012年5月開工建設(shè)，總投資26 億元，完成投資23 億元。2014年7月15日完成重離子主樓內(nèi)裝工程及配套設(shè)施建設(shè)進(jìn)入運(yùn)行狀態(tài)。包括中央控制室、終端治療室、物理計(jì)劃室、中控大廳、配電室及電源間已全部完成裝配工作并投入運(yùn)行。配備西門子大孔徑CT、模擬定位機(jī)、高端彩超等配套使用大型醫(yī)療設(shè)備。重離子治療系統(tǒng)裝置大樓中央空調(diào)及給排水系統(tǒng)全面啟用。全自動(dòng)化的冷卻水循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)行狀態(tài)良好，循環(huán)后的廢水經(jīng)過四級(jí)衰變，再經(jīng)過外水循環(huán)系統(tǒng)利用，達(dá)到無污染、零排放，完全符合環(huán)保要求。

3 武威重離子治療示范裝置臨床試驗(yàn)籌備

3.1 人才培養(yǎng)

為了使重離子臨床腫瘤治療項(xiàng)目順利開展，臨床試驗(yàn)安全有效實(shí)施，先后同國內(nèi)20余家知名醫(yī)院以及日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所(National Institute of Radiological Science, NIRS)、美國Scripps 質(zhì)子治療中心（Scripps Proton Therapy Center, SPTC）、德國慕尼黑Rinecker 質(zhì)子治療中心(Rinecker proton therary center,RPTC)等機(jī)構(gòu)的專家組建了“武威重離子治癌項(xiàng)目國際聯(lián)盟”，并針對(duì)重離子的臨床試驗(yàn)開展多次討論和會(huì)議交流，通過引進(jìn)國際、國內(nèi)優(yōu)秀專家來武工作，將武威重離子中心打造成為國際一流的醫(yī)療平臺(tái)。在實(shí)施引進(jìn)來政策的同時(shí)，也在采取走出去的策略，截至目前我院分別派遣多批專業(yè)技術(shù)骨干到國外知名的質(zhì)子重離子治療中心進(jìn)修學(xué)習(xí)，組織業(yè)務(wù)骨干參加安德森博士（MD Anderson）組織的全美質(zhì)子重離子培訓(xùn)班、日本全球碳離子束放療國際培訓(xùn)課程（International Training Course on Carbon-ion Radiotherapy,ITCCIR）。

3.2 臨床試驗(yàn)前期籌備

武威重離子治療系統(tǒng)于2014年4月3日開始進(jìn)場安裝，2015年12月23日建成出束，實(shí)現(xiàn)重離子束的加速（每核子400 兆電子伏）及非線性共振慢引出。 2015年10月國家食藥總局委托北京醫(yī)療器械檢驗(yàn)所對(duì)武威重離子設(shè)備進(jìn)行檢測，于2018年1月完成現(xiàn)場檢測工作，2018年4月完成檢測報(bào)告，2018年7月25日取得設(shè)備檢測合格證。2018年7月7日，取得了國家生態(tài)環(huán)境部頒發(fā)的I 類輻射安全許可證。2015年1月完成了碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)方案編寫工作；2015年至2018年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家，在北京對(duì)碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了四次審查。2018年6月12日，重離子臨床試驗(yàn)方案通過國家食藥總局專家會(huì)評(píng)審。

在此期間，參與臨床試驗(yàn)的臨床及物理技術(shù)團(tuán)隊(duì)集體討論并確定了各部位腫瘤治療方法Target 的定義、margin 的設(shè)定，模擬各部位腫瘤碳離子束入射方向，肺、肝等呼吸運(yùn)動(dòng)類臟器的幅度控制、靶區(qū)設(shè)定、補(bǔ)償器的制作及驗(yàn)證、治療計(jì)劃中靶區(qū)體積的評(píng)估，對(duì)患者定位方法、固定器具的制作、呼吸門控同步治療、患者位置匹配的精度等詳細(xì)作了規(guī)定，并制定了完整的《碳離子放射治療標(biāo)準(zhǔn)操作流程》，《醫(yī)用重離子加速器臨床試驗(yàn)方案》等，反復(fù)演練病人的上機(jī)治療流程，使所有參與臨床試驗(yàn)的研究者能夠系統(tǒng)了解學(xué)習(xí)重離子基本原理和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，為臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.3 臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)

按照GCP要求，本次臨床試驗(yàn)醫(yī)療技術(shù)支撐由兩家機(jī)構(gòu)共同實(shí)施，分別為甘肅省腫瘤醫(yī)院（蘭州組）和甘肅省武威腫瘤醫(yī)院（武威組），甘肅省腫瘤醫(yī)院為組長單位，甘肅省武威腫瘤醫(yī)院為參與單位。分別推薦兩位專家作為兩個(gè)機(jī)構(gòu)的主要研究者（PI），負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的工作。

兩個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已于2018年10月同蘭州科近泰基新技術(shù)有限責(zé)任公司簽訂了臨床試驗(yàn)委托合同，臨床試驗(yàn)方案通過兩個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理審查，于2018年10月26日召開了臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)，2018年11月6日第一例患者開始上機(jī)治療。

4 武威重離子治療示范裝置臨床試驗(yàn)完成情況

武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)于2018年11月6日開始，由兩個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中心于2019年2月25日完成全部47 例受試者的臨床治療，2019年6月3日結(jié)束最后一例病人訪視，其中46例病人順利完成治療，1例病人脫落（脾功能亢進(jìn)，血小板低于60）。治療的46 例患者中，39 例使用均勻掃描技術(shù)治療，且其中2 例使用了呼吸門控技術(shù)，7例使用點(diǎn)掃描技術(shù)治療。治療部位分布：頭部腫瘤15 例,胸部腫瘤5 例，腹部腫瘤8 例，盆腔腫瘤9 例，四肢脊柱腫瘤9 例（見圖1）。46 例患者療效觀察，治療結(jié)束時(shí)根據(jù)RECIST1.1 療效評(píng)價(jià)均為SD，局部控制率（CR+PR+SD）達(dá)100%，客觀緩解率(CR+PR)為0；治療結(jié)束后90 天，1 例CR，9 例PR，35 例SD，1 例PD（見表2），局部控制率達(dá)100%，客觀緩解率28.26%。未發(fā)生CTCAE4級(jí)與5級(jí)不良事件。病源來自全國各地（見表1）。

5 總結(jié)和展望

圖1 武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)入組患者治療部位分布

表1 武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)入組患者來源分布

參加此次臨床試驗(yàn)的所有研究者，克服任務(wù)重、風(fēng)險(xiǎn)大、要求嚴(yán)、標(biāo)準(zhǔn)高等各種困難，在受試者治療期間不舍晝夜、密切配合，時(shí)刻本著科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致的態(tài)度，全力保證監(jiān)測、維護(hù)，確保設(shè)備系統(tǒng)正常運(yùn)行。高度重視受試者的入組遴選、腫瘤位置的確定、固定模具的設(shè)計(jì)和制作、影像學(xué)圖像的融合、腫瘤靶區(qū)和危及器官的勾畫、個(gè)體治療計(jì)劃的制定和確認(rèn)、治療計(jì)劃的質(zhì)量控制和劑量驗(yàn)證，圖像配準(zhǔn)及上機(jī)治療等各個(gè)重要環(huán)節(jié)工作。在此次臨床試驗(yàn)中精益求精、攻堅(jiān)克難，制訂并反復(fù)優(yōu)化、驗(yàn)證顱底、胸腹部等高風(fēng)險(xiǎn)部位腫瘤病例的治療計(jì)劃，并將呼吸門控技術(shù)應(yīng)用于胸腹部腫瘤的重離子放射治療。

目前，46 例受試者已經(jīng)全部完成重離子治療及3 個(gè)月的短期隨訪，現(xiàn)已進(jìn)入5年的長期隨訪觀察階段。沒有明顯的并發(fā)癥，都取得了良好的療效，也成功驗(yàn)證了碳離子治療系統(tǒng)的有效性和安全性。試驗(yàn)結(jié)果表明，與常規(guī)放療射線相比，高精度的重離子治療具有對(duì)病灶周圍健康組織損傷小，對(duì)癌細(xì)胞殺傷效果好，受試者日?；顒?dòng)不受影響，療程短、無痛苦，幾乎沒有副作用等明顯優(yōu)勢。

重離子加速器后期的推廣和應(yīng)用工作依然任重而道遠(yuǎn)，根據(jù)臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和遇到的問題，將對(duì)重離子治療設(shè)備的硬件進(jìn)一步維保及整改，軟件系統(tǒng)進(jìn)行升級(jí)優(yōu)化，促進(jìn)國產(chǎn)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重離子加速器的應(yīng)用更加成熟和規(guī)范。

此外，為加強(qiáng)對(duì)重離子治療系統(tǒng)的使用質(zhì)量監(jiān)督管理,防范化解國產(chǎn)首臺(tái)重離子治療系統(tǒng)注冊上市后的使用風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范監(jiān)管、使用、運(yùn)營維護(hù)行為，保證該系統(tǒng)使用安全有效和注冊上市后正常運(yùn)營，甘肅省藥品監(jiān)督管理局與武威重離子中心、蘭州科近泰基新技術(shù)有限責(zé)任公司共同商議制定了《碳離子治療系統(tǒng)上市后監(jiān)管方案》，保障使用過程中患者、使用者、運(yùn)行維護(hù)者的安全。

武威重離子臨床試驗(yàn)按藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice,GCP）要求，完成隨訪工作，經(jīng)國家相關(guān)部門審核，武威重離子治療系統(tǒng)注冊許可證于2019年9月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，碳離子放射治療系統(tǒng)配置許可證于2019年11月29日獲得國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)。重離子放射診療許可證于2020年1月20日獲得省衛(wèi)健委批準(zhǔn)。重離子醫(yī)療收費(fèi)許可證于2020年1月21日獲得省醫(yī)保局批準(zhǔn)。2020年3月中旬武威重離子治療中心將正式開始投入臨床應(yīng)用，開始收治病人。

表2 治療后3個(gè)月隨訪情況

同時(shí)，武威重離子中心衷心希望與國內(nèi)外，尤其是國內(nèi)其他研究中心精誠合作，比翼齊飛，通過共同的努力，在未來的工作中，共同打造重離子聯(lián)盟，繼續(xù)推動(dòng)國產(chǎn)重離子工作的進(jìn)一步發(fā)展，為甘肅省、全國乃至全世界的重離子放療事業(yè)貢獻(xiàn)自己的一份力量。