黃亞麗，楊麗萍，謝治軍，黃 剛，黃繼賢，廖建軍

(廣東省粵北人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512026)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞異常增殖的惡性血液疾病，以骨質(zhì)破壞、腎功能損傷、貧血等為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病率占造血系統(tǒng)腫瘤的10%～15%，占造血系統(tǒng)腫瘤死亡人數(shù)的15%～20%[1,2]。近年來，隨著硼替佐米等新藥及自動造血干細(xì)胞移植技術(shù)取得應(yīng)用，MM患者的完全緩解率(Complete remission rate，CR)及生存期得到明顯改善[3,4]。硼替佐米對于MM有明顯療效，同時患者耐受性好，但由于患者疾病過程及預(yù)后存在明顯異質(zhì)性，即便實(shí)施基于硼替佐米的化療方案，仍有不少患者會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，預(yù)后較差[5]。掌握預(yù)后影響因素并開展個體化干預(yù)是MM患者取得成功診治及良好預(yù)后之關(guān)鍵。本研究對近年在我院接受以硼替佐米為主的化療方案治療的80例MM患者進(jìn)行回顧性分析，探討該化療方案對MM患者的療效及預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對象：收集2015年1月至2018年10月在我院接受以硼替佐米為主的化療方案治療的初治MM患者80例，所有患者均完成≥2個療程，臨床資料完整，其中男45例，女35例，年齡33～87(58.45±8.96)歲。所有患者均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015修訂版)》[6]中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)(IMWG標(biāo)準(zhǔn))，并參照D-S分期標(biāo)準(zhǔn)和ISS系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期。

1.2觀察指標(biāo)：收集患者初診時病例資料，包括性別、年齡、臨床分期、染色體情況、FISH情況、實(shí)驗室指標(biāo)及治療療效等；其中實(shí)驗室指標(biāo)主要白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計數(shù)(platelet count，PLT)、血肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(Urea nitrogen，BUN)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、白蛋白(albumin，ALB)等。

1.3化療方案：48例采用VD方案，即硼替佐米(國藥準(zhǔn)字J20100084，西安楊森制藥有限公司)1.3mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；地塞米松(國藥準(zhǔn)字H41020330，河南潤弘制藥股份有限公司)20mg/m2，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天，靜脈注射。32例采用PAD方案，即硼替佐米+地塞米松+阿霉素；硼替佐米、地塞米松用法同VD方案；阿霉素(國藥準(zhǔn)字H20041211，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)10mg·m-2·d-1，第1～4天。每3～4周為1個療程。

1.4療效評價：參照IMWG反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行療效評價：分為完全緩解(complete remission，CR)、非常好的部分緩解(Very good partial relief，VGPR)、部分緩解(partial relief，PR)、疾病穩(wěn)定(Disease stabilization，SD)、疾病進(jìn)展(Disease progression，PD)，以CR、VGPR、PR統(tǒng)計總有效率。

1.5隨訪：采取門診和電話相結(jié)合的方式對患者生存情況進(jìn)行隨訪，每2周隨訪1次，隨訪截止至2019年9月31日。無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)：從疾病確診到疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪經(jīng)歷的時間；總生存期(Overall survival time，OS)：疾病確診至患者死亡或末次隨訪經(jīng)歷的時間。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用Kaplan-Meier法對MM患者進(jìn)行生存分析，對可能影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析，采用Log-rank檢驗；對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的因素進(jìn)一步采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析，以雙側(cè)P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1一般資料：80例患者中，無失訪病例，男45例(56.3%)，女35例(43.7%)，年齡33～87歲，≤60歲36例(45.0%)，>60歲44例(55.0%)；DS分期Ⅰ～Ⅱ期18例(22.5%)，Ⅲ期62例(77.5%)；ISS分期Ⅰ～Ⅱ期32例(40.0%)，Ⅲ期48例(60.0%)；其他一般資料見表1。

2.2化療療效及不良反應(yīng)：80例經(jīng)2～8個(平均4個)療程治療后，CR 35例(43.8%)，VGPR 18例(22.5%)，PR 13例(16.3%)，SD 11例(13.8%)，PD 3例(3.8%)，總有效66例(82.5%)。VD方案患者與PAD化療方案患者CR率分別為41.7%(20/48)、46.9(15/32)，總有效率分別為79.2%(38/48)、87.5%(28/32)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義( 2=0.212、0.924，P>0.05)；僅3例患者發(fā)生急性腎功能不全，通過堿化、水化等腎功能保護(hù)治療，腎功能基本恢復(fù)正常。2例發(fā)生急性肝衰竭，停止使用硼替佐米，并予以保肝治療后，肝功能得以恢復(fù)。其余僅為白細(xì)胞、血小板降低等輕度不良反應(yīng)，經(jīng)停藥可自行恢復(fù)。所有患者均無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3生存情況：隨訪截止至2019年9月31日，中位隨訪時間29(2～91)個月。全中位OS為56個月，中位PFS為48個月。3年總生存率為76.4%，無進(jìn)展生存率為57.8%。80例患者生存曲線見圖1。

圖1 80例MM患者Kaplan-Meier生存曲線(A為總生存分析，B為無進(jìn)展生存分析)

2.4單因素分析：單因素分析顯示，MM患者的預(yù)后與年齡、ISS分期、WBC水平、Hcy水平、PLT水平、LDH水平、Kappa輕鏈水平、FISH結(jié)果、療效情況有關(guān)(P<0.05)；而與性別、DS分期、Hb水平、Scr水平、BUN水平、骨髓漿細(xì)胞數(shù)、MM類型、ALB、染色體情況、骨損害、腎損害等無關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 80例患者生存影響因素的單因素分析

2.5多因素分析：將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析，校正可能的混雜因素后顯示，PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、Kappa輕鏈水平≥19.4mg/L是影響MM患者預(yù)后(OS及PFS)的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，且療效≥VGPR是預(yù)后(OS)的有益因素(P<0.05)。見表2。

表2 80例MM患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

MM是常見的惡性血液系統(tǒng)疾病，近年來發(fā)病率逐年增高。新藥的應(yīng)用使得MM患者的CR及生存期均得到明顯改善。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑類藥物，能夠抑制蛋白酶體功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻止血管新生而對MM細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，還可通過影響骨髓微環(huán)境，對細(xì)胞黏附產(chǎn)生干擾，并發(fā)揮細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用，從而緩解腫瘤細(xì)胞對常規(guī)化療藥物的耐藥性。研究證實(shí)[8]，硼替佐米聯(lián)合化療能夠提高M(jìn)M治療療效，其治療總有效率、CR率分別達(dá)78.5%～91.0%、14.8%～33.0%。本組初治MM患者應(yīng)用以硼替佐米為主的化療方案，總有效率為82.5%，與國外報道結(jié)果相接近，而CR率(43.8%)相對較高。國內(nèi)周靜靜等[9]報道，硼替佐米治療MM的總有效率高于80.0%，提示我國MM患者可能對硼替佐米有著較高敏感性。眾多隨訪研究發(fā)現(xiàn)，MM患者化療后緩解情況與患者遠(yuǎn)期生存情況顯著相關(guān)。本研究顯示，療效≥VGPR是有益于OS的影響因素，表明化療后療效可作為判斷MM患者預(yù)后的重要標(biāo)志。

誘導(dǎo)化療后如何進(jìn)一步鞏固療效，是目前對于MM患者研究之熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)。MM患者臨床表現(xiàn)及預(yù)后有著明顯異質(zhì)性，與多種因素存在關(guān)聯(lián)。本研究還顯示，Kappa輕鏈水平≥19.4mg/L、PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、是影響MM患者預(yù)后(OS及PFS)的獨(dú)立危險因素。

Kappa輕鏈為骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，其水平能夠反映骨髓瘤細(xì)胞活性狀況。本組24例出現(xiàn)Kappa輕鏈表達(dá)增高，且該類患者多存在骨損害、腎衰竭，這可能與高水平Kappa輕鏈導(dǎo)致組織器官及血管淀粉樣變性有關(guān)。游離Kappa輕鏈可使腎小管阻塞，進(jìn)一步引起腎臟損害，從而造成預(yù)后不良。Wu等[10]研究顯示，在Kappa輕鏈表達(dá)增高的MM患者中，存在腎損害的比例高達(dá)90%。國內(nèi)學(xué)者[11]指出，κ輕鏈為主的MM患者血清游離輕鏈比中位值明顯低于λ輕鏈為主者。高血清游離輕連比與高Scr、廣泛骨髓浸潤密切相關(guān)。研究表明，血清游離輕鏈比高于中位值的患者5年OS率明顯降低，提示血清游離輕鏈比是影響MM預(yù)后的獨(dú)立危險因素，這與本研究類似。

PLT減少在MM患者中較為常見，其產(chǎn)生與瘤細(xì)胞產(chǎn)生的骨髓造血功能抑制作用有關(guān)。研究表明，MM患者PLT水平與生存期存在關(guān)聯(lián)。孫巨勇等[12]認(rèn)為，抗血小板抗體在MM患者中顯著增高，提示高水平IgG可能會通過與血小板結(jié)合而致血小板破壞。在該過程中，抗血小板抗體會于血小板表面上的糖蛋白進(jìn)行結(jié)合，并促使T細(xì)胞產(chǎn)生血小板破壞作用。本研究顯示，PLT≤100×109L-1是MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。因此，對于PLT較低的MM患者，應(yīng)關(guān)注其出血狀態(tài)，合理調(diào)整治療方案。

HCY為一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，近年研究發(fā)現(xiàn)，在很多惡性腫瘤患者中出現(xiàn)Hcy水平增高。研究顯示，Hcy與MM發(fā)生發(fā)展有著緊密聯(lián)系，且低水平MM患者中位生存期明顯長于高水平Hcy者，提示高Hcy水平可能是影響患者預(yù)后的重要因素。Hcy通過調(diào)控蛋氨酸表達(dá)降低，使得DNA正常甲基化受到干擾，能夠激發(fā)原癌基因表達(dá)，且高水平Hcy還能夠誘導(dǎo)代謝紊亂而致硫內(nèi)酯形成，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展。本研究顯示，Hcy≥22μmoL/L是MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。因此，血清Hcy水平可作為MM患者病情及預(yù)后的判斷的指標(biāo)之一。

綜上所述，硼替佐米為主的化療方案治療MM能夠療效較好，能夠獲取較高的總有效率及CR率，治療反應(yīng)與患者預(yù)后密切相關(guān)。且PLT、Hcy、Kappa輕鏈水平均會對患者預(yù)后產(chǎn)生明顯影響。本研究樣本量較小，篩選出的危險因素有限，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行MM預(yù)后的分析，以更好地掌握相關(guān)影響因素，為患者治療及預(yù)后提供指導(dǎo)。