張承華盛梅笑
210029 南京,南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腎科
營養(yǎng)管理是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)治療的重要組成部分,對于接受腎臟替代治療的終末期腎病患者尤為重要。約30%~70%的維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者因飲食攝入減少、透析流失、微炎癥、代謝性酸中毒等原因,伴有蛋白質能量消耗(protein-energy wasting,PEW)[1-2]。PEW是MHD 患者10年死亡風險的獨立危險因素[3-4]。因此,制定合理的營養(yǎng)干預措施,采用有效的營養(yǎng)制品,是改善MHD患者生存質量,提高生存率的重要手段。
乳清蛋白是一種從牛奶蛋白中提取的成分,富含必需氨基酸[5],同時也提供豐富的生物活性肽,對于癌癥、乙型肝炎、骨質疏松及心血管疾病具有潛在益處[6-7],作為營養(yǎng)制劑廣泛應用于多個領域。研究顯示,乳清蛋白除補充營養(yǎng)外還具有增加細胞抗氧化能力、調節(jié)腸道菌群、改善能量平衡和代謝的作用[8-10]。同時,乳清蛋白在提高運動員身體機能、延緩老年人肌肉萎縮、加快損傷恢復方面有一定的效果[11-13]。
近年來出現了一系列關于乳清蛋白作為營養(yǎng)補充劑應用于MHD患者的臨床研究,其中部分研究發(fā)現乳清蛋白具有改善患者營養(yǎng)狀況、提高透析充分性、調節(jié)鈣磷代謝等作用。本文通過Meta分析進行數據挖掘,旨在對乳清蛋白改善維MHD患者營養(yǎng)狀況進行系統(tǒng)評價,現報道如下。
1.納入標準 根據國際循證醫(yī)學Cochrane協作網工作手冊標準,制定本研究的納入標準:(1) 試驗設計類型為臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs);(2) 研究對象為MHD患者;(3) 干預措施:在血液透析基礎上使用含乳清蛋白的營養(yǎng)制劑(如乳清蛋白粉、含乳清的風味飲料);(4) 觀察指標:治療前后血清白蛋白、血紅蛋白、尿素氮、血肌酐、血磷、血脂等。
2.排除標準 (1) 非RCTs;(2) 非MHD患者;(3) 實驗組在使用乳清蛋白以外同時還給予了其他營養(yǎng)干預措施;(4) 統(tǒng)計方法存在錯誤;(5) 數據缺失或不合理;(6) 重復發(fā)表的文章;(7) 學位論文或會議文獻。
計算機檢索Pubmed、Embass、Web of science、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、中國生物醫(yī)學文摘數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)和萬方數據庫(Wanfang)。檢索時間為各數據庫建庫起至2019年11月10日。中文檢索詞主要包括:“乳清蛋白”、“血液透析”、“腎臟替代治療”。英文檢索詞主要包括:“Whey protein”、“dialysis”、“hemodialysis”等。
由兩名評價者分別按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選,完成后進行交叉核對,如遇分歧則交由第三方進行裁定。在根據題名及摘要排除了不符合納入標準的文獻后,對剩余文獻進行全文閱讀,明確是否符合納入標準。
采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.0偏倚風險評價工具,從隨機序列的產生、分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚以及其他來源偏倚7個方面對納入文獻進行質量評價。由2名研究者獨立對納入文獻進行方法學質量評價,逐條按照“低風險”、“未知風險”、“高風險”進行評估,并交叉核對,如有分歧則交由第三方仲裁。
制定統(tǒng)一的數據提取表,并由2名研究者獨立數據,資料提取的內容包括:(1) 納入研究的基本信息(如:第一作者、發(fā)表年份等);(2) 實驗組和對照組的人數、性別組成、平均年齡、病程、干預措施等;(3) 研究設計類型;(4) 偏倚風險評價要素;(5) 結局指標與結果測量數據。
對納入文獻數據進行進一步處理,提取納入結局指標變化的平均值與標準差,運用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行數據的Meta分析。研究指標為二分類變量時,采用比值比(OR)或相對危險度(RR)進行合并統(tǒng)計;研究指標為連續(xù)性變量時,選擇加權均數差(MD或WMD),若測量單位不同時,則選擇標準均數差(SMD)進行合并統(tǒng)計。研究的總體置信區(qū)間規(guī)定為95%的置信區(qū)間。運用χ2檢驗對研究結果的異質性進行評判,當P>0.1且I2<50%時,表明組間異質性較小或不存在異質性,采用固定效應模性型;當P≤0.1或I2≥50%時,表明組間存在異質性,采用隨機效應模性型,并對數據進行亞組分析及敏感性分析,尋找異質性的來源。同時繪制“倒漏圖”評價發(fā)表偏倚。
共檢索得到文獻1 113篇,排除重復文獻461篇,通過文章標題和摘要后排除無關文獻,納入34篇文獻,對這些文獻進行全文閱讀后,最終納入了9篇文獻[14-22]。(圖1)
圖1 文獻檢索流程圖
9篇文獻中英文文獻5篇,中文文獻4篇。納入患者525例,其中實驗組268例,對照組257例,男性282例,女性243例。納入文章對照組采用常規(guī)飲食基礎上使用或不使用安慰劑或其他營養(yǎng)制劑,實驗組則在常規(guī)飲食上使用乳清蛋白。其中有3篇文獻[14-16]將患者分為2組以上,考慮到其他亞組采用了乳清蛋白聯合其他療法(如運動、補充VitE等),故僅提取單純采用乳清蛋白治療的亞組進行分析。(表1)
表1 納入研究的細節(jié)特征
注:T為治療組,C為對照組;① 血清白蛋白;② 血紅蛋白;③ 血肌酐;④ 血尿素氮;⑤ 血磷;⑥ 三酰甘油;⑦ 膽固醇
運用Cochrane Handbook 5.3.0偏倚風險評估工具進行質量評價,結果顯示:所有文獻均提及了隨機分組,6篇文獻具體描述了合理的隨機方法[13-15,19-21],2篇文獻采用了分配隱藏[14-15],1篇文獻使用了單盲法[14],1篇文獻使用了雙盲法[16]。(圖2)
圖2 偏倚風險評估圖
1.對血清白蛋白的影響 納入文獻均報道了治療前后患者血清白蛋白(Alb)的變化,共525例。異質性檢驗結果顯示P<0.01,I2=84%,存在統(tǒng)計學差異。采用隨機效應模型合并效應量,與對照組相比,使用乳清蛋白可改善MHD患者Alb水平,差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.22,95%CI(0.07,0.37),P=0.004]。此外,根據各研究是否限制患者蛋白攝入總量進行亞組分析,結果顯示,乳清蛋白無論作為基礎飲食的組成部分,或額外營養(yǎng)補充制劑,均能改善MHD患者Alb水平,作為額外營養(yǎng)補充制劑使用效果似乎更好,亞組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。(圖3)。
逐一剔除以上各項研究,剔除后的合并效應量與總效應量無顯著差異,且剔除后合并效應量點估計值均在總合并效應量95%可信區(qū)間內,提示本研究結果較穩(wěn)定。
2.對血尿素氮的影響 5篇文獻報道了MHD患者治療前后血尿素氮(BUN)的變化[16,18,20-22],共308例。異質性檢驗結果顯示P=0.04,I2=61%,存在統(tǒng)計學差異。采用隨機效應模型合并效應量,結果顯示,乳清蛋白在改善BUN水平方面與對照組效果相當,差異不具有統(tǒng)計學意義[OR=1.81,95%CI(-3.70,0.09),P=0.06]。(圖4)
3.對血肌酐的影響 5篇文獻報道了MHD患者治療前后血肌酐(Scr)的變化[16,18-20 22],共308例。異質性檢驗結果顯示P=0.006,I2=72%,存在統(tǒng)計學差異。采用隨機效應模型合并效應量,結果顯示,乳清蛋白降低Scr水平,差異具有統(tǒng)計學意義[OR=-0.45,95%CI(-0.89,-0.01),P=0.03]。(圖5)。
4.對血紅蛋白的影響 5篇文獻報道了MHD患者治療前后血紅蛋白(Hb)的變化[16,18,20-22],共254例。異質性檢驗結果顯示P=0.01,I2=83%,存在統(tǒng)計學差異。采用隨機效應模型合并效應量,結果顯示,與對照組相比,乳清蛋白在改善Hb方面與對照組效果相當,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.18,95%CI(-0.51,0.87),P=0.61]。(圖6)
圖3 血清白蛋白變化森林圖
5.對血磷的影響 4篇文獻報道了MHD患者治療前后血清磷的變化[15-16,19,21],共227例。異質性檢驗結果顯示P=0.06,I2=59%,存在統(tǒng)計學差異。采用隨機效應模型合并效應量,結果顯示,乳清蛋白可改善血磷水平,差異具有統(tǒng)計學意義[OR=-0.32,95%CI(-0.46,-0.18),P<0.01]。(圖7)
6.對膽固醇水平的影響 3篇文獻報道了MHD患者治療前后膽固醇的變化[16,19,22],共208例。異質性檢驗結果顯示P=0.87,I2=0%,存在統(tǒng)計學差異。采用固定效應模型合并效應量,結果顯示,乳清蛋白在改善膽固醇水平方面與對照組效果相當,差異無統(tǒng)計學意義[OR=-0.11,95%CI(-0.32,-0.10),P=0.29]。(圖8)
7.對三酰甘油水平的影響 3篇文獻報道了MHD患者治療前后三酰甘油的變化[16,19,22],共208例。異質性檢驗結果顯示P=0.22,I2=33%,存在統(tǒng)計學差異。采用固定效應模型合并效應量,結果顯示,乳清蛋白在改善三酰甘油水平方面與對照組效果相當,差異無統(tǒng)計學意義[OR=-0.01,95%CI(-0.18,0.16),P=0.92]。(圖9)
8.發(fā)表偏倚評估 以血清白蛋白為結局指標繪制倒漏斗圖。結果顯示,納入研究均勻分布在漏斗圖兩側,且較為對稱,基本呈現倒漏斗狀,且各研究結果分布較為對稱,說明本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。(圖10)
圖4 血尿素氮變化森林圖
圖5 血肌酐變化森林圖
圖6 血紅蛋白變化森林圖
圖7 血磷變化森林圖
圖8 膽固醇變化森林圖
圖9 三酰甘油變化森林圖
圖10 血清蛋白變化漏斗圖
MHD患者往往存在一系列繼發(fā)性病理改變,包括慢性炎癥狀態(tài)、骨代謝異常和腎性貧血等?;颊吖趋兰≡偕芰档停鞍踪|合成與分解代謝失衡,微量元素流失,并最終導致營養(yǎng)不良[23]。大量研究表明,營養(yǎng)不良是透析患者死亡率增加的獨立危險因素之一[24]。
Alb作為人體內血清總蛋白的主要成分,由肝臟合成,在維持血漿膠體滲透壓,運輸體內代謝物質等方面起著至關重要的作用,是反應人體營養(yǎng)狀況的重要標志。此外,Alb也與慢性炎癥狀態(tài)、水鈉負荷增加、結核感染等關系密切。DOPPS研究顯示,MHD患者Alb每減少5%,死亡風險相對增加5%[25]。Kamyar[26]對58 058名MHD患者進行了為期2年的觀察性隊列研究,結果發(fā)現Alb水平>3.8 g/dL可有效降低透析患者發(fā)生心血管事件與全因死亡的風險。因此,提高Alb水平是改善MHD患者預后的重要環(huán)節(jié)。2000年美國腎臟病預后質量倡議(Kidney Foundation-dialysis outcomes quality initiative,K/DOQI)工作組建議透析患者應攝入1.2 g·kg-1·d-1的蛋白質,其中50%應是優(yōu)質蛋白[27]。乳清蛋白作為牛奶蛋白的提取物,主要由乳鐵蛋白與乳白蛋白構成,富含支鏈氨基酸,有較高的營養(yǎng)價值。近年來研究顯示,其在營養(yǎng)支持方面存在的優(yōu)勢,可顯著改善慢性疾病患者狀態(tài)及機體抵抗力,減輕患者的并發(fā)癥,降低死亡率[28]。Burd[29]發(fā)現乳清蛋白對比酪蛋白能更好地促進肝臟合成蛋白質。Pennings等[30]也證實,使用乳清蛋白的患者能有效刺激餐后肌肉蛋白質的增生。此外,動物實驗證明,肥胖大鼠攝入乳清蛋白后,可有效控制體質量,改善糖脂能量代謝平衡,這可能與乳清蛋白上調肝臟和骨骼肌中的葡萄糖調節(jié)轉錄產物,提高葡萄糖清除率,同時調節(jié)腸道菌群,減少肝臟脂肪沉積有關[10]。
另一方面MHD患者經常伴隨高磷血癥、腎性貧血、脂代謝紊亂等并發(fā)癥。其中高磷血癥與患者全因死亡率密切相關。透析患者血磷每升高10 mg /L,患者死亡風險增加18%[31]。大量研究表明,MHD患者貧血嚴重程度與透析相關事件增加、再住院率、死亡風險等相關[32],血脂水平在透析患者中也與心血管事件的風險相關[33],而BUN與Scr水平是反映內毒素水平的重要指標。本研究從上述各指標對乳清蛋白改善MHD患者營養(yǎng)狀況進行薈萃分析,提示乳清蛋白可降低血透患者血磷、血肌酐水平,對Hb、BUN、血脂無明顯影響。這可能與乳清蛋白可以改善骨骼肌代謝,提高磷利用度有關[34-35]。雖然有研究表明服用乳清蛋白可改善血脂水平[36],但關于這一結論仍存在爭議[37]。本研究結果顯示乳清蛋白對于MHD患者血脂水平無明顯影響,這可能與本研究納入人群為終末期腎病患者,產生高脂血癥原因主要由于腎臟參與脂代謝相關的酶從尿中丟失,造成三酰甘油、膽固醇等清除困難[38],這與非MHD患者血脂升高機制不同。
本研究通過全面的文獻檢索、數據提取處理、合并效應量、亞組分析等方法對乳清蛋白治療MHD患者效果進行評估,仍存在以下不足:(1) 納入文獻較少,僅有9篇,多數文獻為小樣本研究,僅有1篇文獻研究對象超過100例;(2) 納入文獻中3篇文獻未提及具體的隨機方案,僅有2篇文章使用了盲法,2篇文章執(zhí)行了合理的分配隱藏;(3) 雖然本研究使用了相對客觀的血清學指標進行評估,但仍可能影響研究結果的可靠性;(4) 納入文獻均未采用臨床終點事件作為研究的結局指標,僅有2篇文獻研究了患者的運動耐力(穿梭機行走實驗、步行速度等),使本研究不能多角度、多層次地評估乳清蛋白對MHD患者的治療效果。
運用乳清蛋白治療MHD患者可以有效提高患者Alb水平,降低Scr水平,減輕磷負荷,且不影響Hb、BUN、血脂水平,是可供選擇的營養(yǎng)制劑。但由于本研究納入文獻量有限,樣本量偏小,此結論有待更多高質量、大樣本、多中心、隨機雙盲臨床實驗進一步驗證。此外,延長患者臨床試驗周期觀察遠期預后,并加入能夠反應患者生活質量的指標,如運動耐力等,以期獲得更為全面、可靠的臨床證據。