徐菲 吳繼敏 何素玉 梁寧林 曹麗鵬 王卉 何蓮芬 王寒梅 賈映東

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起反酸、燒心等不適和（或）并發(fā)癥的一種疾病。反流也可引起口腔、咽喉、氣道等鄰近的組織損害［1］。GERD是常見(jiàn)的消化道疾病，研究報(bào)道，GERD在全球的發(fā)病率為2.5%～51.2%［2］。據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)，GERD可分為非糜爛性反流?。╪onerosive reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和Barrett食管。其中，NERD是主要的類型，約占60%～70%，其發(fā)病率高，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療反應(yīng)差，可嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。近年來(lái)，NERD的發(fā)病率逐年上升，引起了人們廣泛關(guān)注［3］。

NERD的治療措施包括改變生話方式、藥物治療、抗反流手術(shù)和內(nèi)鏡下治療等。盡管改變生活方式是NERD相關(guān)治療的重要基礎(chǔ)，但目前尚無(wú)確切證據(jù)表明改變生活方式在NERD治療中的具體作用。目前，NERD的治療仍以PPI為主導(dǎo)的藥物治療為主，但有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用PPI易產(chǎn)生骨折、腸道感染、肺炎、胃類癌等并發(fā)癥［4，5］?？狗戳餍g(shù)（如腹腔鏡胃底折疊術(shù)）因其有相對(duì)侵入性，手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥及術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，均使得大多數(shù)患者不愿選擇。近年來(lái)，Stretta治療成為GERD治療的新熱點(diǎn)，研究顯示該治療對(duì)GERD有效，相對(duì)其他手術(shù)治療，風(fēng)險(xiǎn)?。?］。但尚缺乏Stretta治療難治性NERD患者的相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過(guò)術(shù)后短期隨訪評(píng)估Stretta治療難治性NERD患者的臨床療效。

資料與方法

一、對(duì)象

收集2018年8月至2019年4月于四川省遂寧市中心醫(yī)院接受Stretta治療的難治性NERD患者50例。其中，男性31例，女性19例，年齡32～66歲，平均年齡47.5歲。體重指數(shù)為（22.5±3.5）kg/m2。治療前均服用PPI控制癥狀，診斷NERD病程1～8.5年，平均4.2年。本研究經(jīng)四川省遂寧市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)手術(shù)方式的益處與潛在風(fēng)險(xiǎn)均充分知情，且簽署了知情同意書。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（一）NERD診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］

NERD診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有以下3點(diǎn)。（1）有反流和（或）燒心癥狀；（2）胃鏡檢查陰性；（3）24 h食管pH監(jiān)測(cè)提示存在病理性酸反流，24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Johnson和DeMeester標(biāo)準(zhǔn)［8］，即pH＜4認(rèn)為有酸反流，DeMeester積分＜14.72為正常，15～50為輕度病理性酸反流，51～100為中度病理性酸反流，大于100為重度病理性酸反流。難治性GERD定義為經(jīng)正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8～12周癥狀仍持續(xù)反復(fù)［9］。本研究納入的難治性NERD定義為采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，燒心和（或）反流等癥狀無(wú)明顯改善［10］。

（二） 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲≤年齡＜70歲；（2）NERD診斷明確；（3）病程超過(guò)1年，對(duì)PPI治療有效，需每日服用或每周至少服用3次PPI控制癥狀；（4）胃鏡檢查胃食管反流閥瓣分級(jí)（GEFV分級(jí)）2～3級(jí)［11］；（5）食管壓力檢測(cè)提示食管下括約?。╨ow esophageal sphincter，LES）呈低壓狀態(tài)（LES＜15 mmHg）；（6）無(wú)嚴(yán)重心肺功能不全或其它疾病導(dǎo)致其不能耐受相關(guān)檢查或治療。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）食管裂孔疝＞3 cm；（2）內(nèi)鏡陽(yáng)性的反流性食管炎或Barrett食管；（3）患有其它消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，如肝硬化失代償期，急/慢性胰腺炎，Zollinger-Ellison綜合征，惡性腫瘤等；（4）上消化道手術(shù)史；（5）內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)其它與胃食管反流無(wú)關(guān)的陽(yáng)性病變，如食管靜脈曲張、食管和或胃惡性腫瘤、潰瘍等；（6）嚴(yán)重心肺功能不全或患其它疾病可能導(dǎo)致患者不能耐受相關(guān)檢查或治療者；（7）孕婦；（8）不愿意參加本研究的患者。

三、Stretta治療設(shè)備及方法

（一）治療設(shè)備

采用Olympus電子胃鏡CV-260、CV-290、Olympus EUS-ME1、荷蘭便攜式MMS動(dòng)態(tài)胃食管pH檢測(cè)儀、Digitrapper動(dòng)態(tài)24 h pH檢測(cè)系統(tǒng)，荷蘭MMS胃腸動(dòng)力檢查系統(tǒng)，美國(guó)Stretta微量射頻治療儀。

（二）Stretta治療的方法

患者均在全身麻醉插管情況下行Stretta治療。全身麻醉入室即刻測(cè)量入室體溫，測(cè)量后麻醉，依次給予鹽酸戊乙奎醚0.02 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6～0.9 mg/kg麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣。置入導(dǎo)管于患者兩肩胛骨之間放置一個(gè)電極板，另一端與Stretta治療儀相連。術(shù)前常規(guī)內(nèi)鏡下測(cè)量齒狀線距門齒距離，通過(guò)胃鏡活檢孔道引入Stretta導(dǎo)絲，將導(dǎo)絲留置于十二指腸后撤出胃鏡，沿導(dǎo)絲將Stretta導(dǎo)管引入食管，撤出導(dǎo)絲。不同層面依次行Stretta治療，將球囊放置于需要治療的平面后，注氣擴(kuò)張導(dǎo)管球囊至適當(dāng)壓力，推動(dòng)射頻導(dǎo)管手柄上的開(kāi)關(guān)，將電極針插入食管壁內(nèi)，Stretta治療儀顯示屏顯示電極電阻值，確認(rèn)電阻及溫度正常即啟動(dòng)射頻治療儀，完成每個(gè)平面的治療程序。治療過(guò)程中設(shè)定射頻能量溫度85℃，黏膜表面溫度不超過(guò)45℃。按Stretta治療步驟逐層對(duì)食管下段及賁門周圍進(jìn)行治療。治療平面分別選擇齒狀線上1.0 cm、0.5 cm，齒狀線、齒狀線下0.5 cm四個(gè)平面，每個(gè)平面均于0°、旋轉(zhuǎn)45°，治療2次，四個(gè)層面結(jié)束后，再將射頻導(dǎo)管球囊推至胃內(nèi)，分別于氣囊內(nèi)注氣25 ml和22 ml后外拉導(dǎo)管，于0°、右旋30°、左旋30°治療3次完成胃底2個(gè)平面的治療，全過(guò)程共治療14次、56個(gè)點(diǎn)，每次治療持續(xù)60 min，手術(shù)時(shí)間30～40 min。術(shù)后24 h即可進(jìn)流質(zhì)飲食，活動(dòng)無(wú)限制，術(shù)后1 d即可出院。

四、觀察指標(biāo)及隨訪

（一）觀察指標(biāo)

1.主觀指標(biāo)：癥狀評(píng)分采用反流性疾病問(wèn)卷（reflux diagnostic questionnaire，RDQ）量表癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者燒心、反食、非心源性胸痛、反酸四種癥狀，按發(fā)作頻率和癥狀程度計(jì)分，當(dāng)計(jì)分≥12分提示為胃食管反流?。?2］。生活質(zhì)量評(píng)分采用SF-36量表積分［13］。它包括9個(gè)維度，共36個(gè)項(xiàng)目。9個(gè)維度為生理機(jī)能、生理職能、情感職能、社會(huì)功能、軀體疼痛、精力、一般狀況、精神健康及健康變化。對(duì)Stretta治療的總體滿意度，滿意度分級(jí)為滿意、尚可和不滿意，患者根據(jù)術(shù)后自身具體情況選擇其一。

2.客觀指標(biāo)：（1）LES壓力；（2）24 h pH監(jiān)測(cè)結(jié)果；（3）PPI運(yùn)用情況。

（二）隨訪

分別選擇治療前、治療后6個(gè)月兩個(gè)時(shí)間段，對(duì)各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)進(jìn)行隨訪和對(duì)比分析。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、Stretta治療對(duì)主觀指標(biāo)的影響

（一）癥狀控制及生活質(zhì)量評(píng)分

50例患者中48例（96%）患者完成術(shù)后6個(gè)月主觀指標(biāo)隨訪，有2例（4%）患者提前退出。Stretta治療后6個(gè)月，癥狀評(píng)估量表RDQ積分較治療前明顯下降，自治療前的（17.0±5.3）降至治療后的（6.4±3.9）（t=12.322，P=0.000）；生活質(zhì)量評(píng)估量表SF-36積分明顯升高，自治療前（546.6±149.8）升高至治療后的（607.4±143.5）（t=-3.479，P=0.002），（見(jiàn)表1）。

表1 Stretta治療前后RDQ量表及SF-36量表積分

（二）患者對(duì)Stretta治療的總體滿意度

Stretta治療后6個(gè)月，45例（94%）患者對(duì)Stretta治療療效總體滿意。3例患者（6%）認(rèn)為該治療尚可，（見(jiàn)表2）。50例患者中有2例癥狀控制欠佳，提前退出的患者，分別于術(shù)后第4個(gè)月及第5個(gè)月接受經(jīng)腹腔鏡胃底折疊術(shù)，術(shù)后癥狀控制良好。

二、Stretta治療對(duì)客觀指標(biāo)LES壓力及24 h pH監(jiān)測(cè)結(jié)果的影響

48例患者中，所有患者均完成術(shù)前高分辨食管壓力檢測(cè)及24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)，治療后6個(gè)月，46例（96%）順利完成高分辨食管壓力檢測(cè)，41例（85%）完成24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)，2例（4%）患者因癥狀控制良好，拒絕再次行高分辨食管壓力檢測(cè)及動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)，5例（11%）患者僅愿意再次行高分辨食管壓力檢測(cè)，拒絕行24 h pH監(jiān)測(cè)。治療后6個(gè)月，LES壓力明顯升高，自治療前的（9.9±4.3）mmHg升高至（14.4±4.6）mmHg（t=-5.541，P=0.002）。其中，39例輕度病理性酸反流患者自（9.9±4.7）mmHg升高至（14.6±4.8）mmHg（t=-10.013，P=0.000），9例中度病理性酸反流患者自（8.6±2.9）mmHg升高至（13.7±2.7）mmHg（t=-4.156，P=0.000，。（見(jiàn)表2）。24 h pH監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)均明顯下降（P＜0.05）。其中，酸反流次數(shù)自中位數(shù)62次降至30次（Z=-5.565，P=0.000），酸暴露時(shí)間自中位數(shù)8.3%降至4.4%（Z=-5.583，P=0.000），DeMeester積分自中位數(shù)28.7分降至13.0分（Z=-5.733，P=0.000）。其中，39例輕度病理性酸反流患者自中位數(shù)22.3分降至12.5分（Z=-4.69，P=0.000），24例（62%）患者反流積分降至正常范圍，9例中度病理性酸反流患者2例自中位數(shù)52.3分降至36.3分，2例（22.2%）患者反流積分降至正常范圍，（見(jiàn)表3）。

表2 Stretta治療前后PPI運(yùn)用情況及患者對(duì)治療的總體滿意度[例數(shù)（例數(shù)/總數(shù)%）]

三、Stretta治療對(duì)PPI使用的影響

Stretta治療前，48例患者均需要使用PPI控制癥狀，其中36例（75%）患者需要PPI與1種或1種以上的其他藥物合用。Stretta治療后6個(gè)月，42例（88%）患者完全無(wú)需服用PPI或其它制劑，5例（10%）患者僅按需服用PPI或少量2型組胺受體拮抗劑（H2receptor antagonists，H2RAS）1例（2%）患者需繼續(xù)原劑量服用PPI控制癥狀，（見(jiàn)表4）。

表3 Stretta治療前后LES壓力檢測(cè)結(jié)果

表4 Stretta治療前后24 h pH監(jiān)測(cè)結(jié)果

四、Stretta治療安全性評(píng)估

所有48例入組患者在治療過(guò)程中及術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡。部分患者在Stretta治療后24 h內(nèi)出現(xiàn)有咽部疼痛（37例，占77%）、胸骨后疼痛（8例，占17%），均在對(duì)癥處理后術(shù)后3 d內(nèi)恢復(fù)。術(shù)后1～2周部分患者出現(xiàn)吞咽梗阻（6例，占13%）、腹瀉（1例，占4%）、胃輕癱（1例，占2%），均在對(duì)癥處理后術(shù)后1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。

討 論

內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療GERD的方法中，Stretta治療發(fā)展相對(duì)較為成熟。近年來(lái)，該治療逐步在全球得到推廣運(yùn)用。相關(guān)研究證實(shí)，Stretta治療可通過(guò)射頻熱能刺激，增加LES厚度和壓力，破壞食管肌層內(nèi)迷走神經(jīng)節(jié)，滅活神經(jīng)末梢，使迷走神經(jīng)受體失活，從而減少一過(guò)性食管下括約肌松弛的發(fā)生，最終起到抗反流的效果［14］。

本研究通過(guò)對(duì)48例接受Stretta治療的難治性NERD患者短期隨訪，發(fā)現(xiàn)在Stretta治療6個(gè)月后，NERD患者主觀癥狀與客觀的LES壓力及酸反流的證據(jù)均明顯改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血及食管穿孔等嚴(yán)重的并發(fā)癥或死亡病例。盡管部分患者術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)有咽部疼痛（77%）、胸痛（17%）、吞咽梗阻（13%）、腹瀉（4%）及胃輕癱（2%）等表現(xiàn)，均在術(shù)后1個(gè)月對(duì)癥處理后得到緩解，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的報(bào)道一致。國(guó)外學(xué)者Kalapala等［15］對(duì)Stretta治療GERD的短期療效進(jìn)行了研究。隨訪治療后3個(gè)月，治療組主觀癥狀積分較PPI對(duì)照組明顯降低，80%的患者癥狀控制良好，生活質(zhì)量得到明顯改善，60%的患者完全停用PPI。對(duì)Stretta治療療效的滿意度為80%，明顯高于PPI對(duì)照組。治療組客觀檢測(cè)指標(biāo)LES壓力較治療前也明顯升高。國(guó)內(nèi)學(xué)者汪忠鎬等［16］研究證實(shí)，經(jīng)Stretta治療的GERD患者，隨訪觀察6～12個(gè)月，50例（83.3%）患者癥狀控制滿意，尤其是以呼吸道癥狀為表現(xiàn)的患者。在能接受24 h pH監(jiān)測(cè)復(fù)查的患者隨訪結(jié)果提示DeMeester積分亦明顯降低。Fass等［17］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析，共納入28項(xiàng)Stretta治療相關(guān)研究，平均隨訪25.4個(gè)月，該研究顯示Stretta治療能明顯改善主觀癥狀指標(biāo)，降低燒心等反流癥狀積分，提高生活質(zhì)量評(píng)分，51%的GERD患者經(jīng)治療后能完全停用PPI，部分客觀指標(biāo)也在Stretta治療后得到相應(yīng)改善，治療雖然減少食管酸暴露時(shí)間（平均減少3.01%），LES壓力治療前后相比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與Stretta治療的以上相關(guān)研究比較，本研究提示Stretta治療在改善患者癥狀及生活質(zhì)量的同時(shí)，88%的患者能順利停用PPI，94%的患者對(duì)治療總體滿意，本研究較既往相關(guān)研究有更高的停藥比率及療效滿意度，也無(wú)Stretta治療相關(guān)研究報(bào)道的消化道出血、黏膜撕裂或穿孔等并發(fā)癥出現(xiàn)［18，19］。綜合分析，考慮有以下幾方面原因。其一，本研究?jī)H納入了內(nèi)鏡陰性的胃食管反流病，研究顯示NERD合并食管裂孔疝的機(jī)率明顯低于較RE，研究報(bào)道僅8%的NERD患者合并有食管裂孔疝，而至少63%的RE患者同時(shí)合并有食管裂孔疝［20，21］，意味著NERD患者食管胃結(jié)合部解剖學(xué)異常程度低于RE，而且內(nèi)鏡陰性的患者因不存在食管下段糜爛，發(fā)生出血及食管黏膜撕裂的可能性明顯降低；其二，隨訪時(shí)間長(zhǎng)度。盡管國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有學(xué)者報(bào)道了Stretta治療5年及10年后仍療效確切［22，23］。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究系單中心，自身前后對(duì)照研究，未有與目前NERD治療有效的其它金標(biāo)準(zhǔn)，如PPI治療或胃底折疊術(shù)相比較。研究結(jié)果是基于有選擇性的患者自身前后對(duì)照所得，在方法學(xué)上有所欠缺。但本研究對(duì)于難治性NERD是有重要治療指導(dǎo)意義的。已有相關(guān)研究證實(shí)，Stretta治療與胃底折疊術(shù)比較，對(duì)GERD患者均安全有效［6］。在未來(lái)的研究中，可通過(guò)與胃底折疊術(shù)經(jīng)典術(shù)式Nissen術(shù)式的對(duì)比研究，進(jìn)一步探討Stretta治療難治性NERD患者的療效。其次，本研究樣本量較小，部分患者未能在6個(gè)月后按隨訪要求完成高分辨食管壓力檢測(cè)（4%）及24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)（15%），可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，但研究納入的對(duì)象具有較好的同質(zhì)性，且未能按要求完成檢查的患者均癥狀控制良好，對(duì)研究結(jié)果總體判斷影響不大。再次，本研究無(wú)難治性NERD分層分析。難治性胃食管反流病定義為采用雙倍劑量PPI治療8周后，燒心和反流等癥狀無(wú)明顯改善［10］。排除患者的依從性及不正確的用藥時(shí)間及解剖學(xué)異常（如巨大食管裂孔疝）等情況外，本研究未對(duì)可能同時(shí)存在的胃或十二指腸非酸反流及患者對(duì)反流物質(zhì)可能存在的高敏感性進(jìn)行分層研究。由于本研究納入患者均系24 h pH監(jiān)測(cè)陽(yáng)性且癥狀指數(shù)陽(yáng)性的患者，同時(shí)排除了巨大食管裂孔疝等解剖學(xué)明顯異常的患者。因此，從客觀上明確了本研究納入的NERD患者均系持續(xù)性酸反流且對(duì)PPI應(yīng)答欠佳的患者。研究顯示，存在病理性酸反流且PPI治療失敗的患者，抗反流手術(shù)或內(nèi)鏡下重塑抗反流屏障臨床效果較好［24］。但不可忽略的是，隨訪治愈6個(gè)月后，12%的患者效果仍然不理想。因此，對(duì)于可能同時(shí)合并存在的弱酸、非酸和/或氣體反流在難治性NERD中的可能作用仍需運(yùn)用24 h pH聯(lián)合阻抗監(jiān)測(cè)的相關(guān)研究進(jìn)一步明確。最后，本研究隨訪時(shí)間較短。本研究中心開(kāi)展Stretta治療的時(shí)間僅1年，未來(lái)需進(jìn)一步了解該治療對(duì)NERD患者的中長(zhǎng)期有效性。

綜上所述，Stretta治療難治性NERD，短期隨訪證實(shí)是安全有效的。部分癥狀無(wú)明顯改善的患者，補(bǔ)充行胃底折疊術(shù)仍然可行且有效。無(wú)論單獨(dú)行Stretta治療，還是Stretta治療失敗后補(bǔ)充行胃底折疊術(shù)，都需進(jìn)一步的中長(zhǎng)期隨訪研究以進(jìn)一步證實(shí)其臨床有效性。