潘雯 劉超 任濤 李曉萍 高薇娜 梁翠婷 劉秋梅

巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）為食管腺癌的癌前病變之一，80.0%的食管腺癌來源于BE［1］。中國(guó)BE患病率為1%～3.8%。高原藏區(qū)患者因飲食習(xí)慣、飲酒、肥胖、久居高原等因素，使得藏族BE的發(fā)病率顯著高于內(nèi)地城市的平均水平［2］。內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)（endoscopic radio frequency ablation，ERFA）是目前應(yīng)用最廣泛的治療BE伴異型增生的方法［3］。本研究通過比較單用藥物及其與ERFA聯(lián)合藥物對(duì)治療藏區(qū)BE患者的臨床療效評(píng)估，旨為藏區(qū)BE患者找到一種更安全有效的治療方法。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年1月至2018年6月就診于西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院消化內(nèi)科的患者160例。其中，男性84例，女性76例，年齡24～78歲（50.6±12.2）歲。經(jīng)胃鏡、病檢證實(shí)為BE，充分告知患者單獨(dú)藥物治療及其與ERFA聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，患者及家屬自行選擇治療方案。本研究通過西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫審號(hào)為（2017）科研第35號(hào)］。全部患者或其委托代理人均簽署知情同意書。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲≤年齡＜80歲；（2）胃鏡、病檢證實(shí)為BE；（3）無精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽力障礙等影響研究進(jìn)程者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲，≥80歲；（2）排除身體狀況差，不能耐受麻醉和手術(shù)，如嚴(yán)重的心肺疾病、凝血功能障礙、肝腎功能不全等；（3）已確診有胃腸道及其他臟器惡性腫瘤。

三、研究分組

研究患者分為藥物治療組和ERFA聯(lián)合治療組。藥物治療組采用藥物治療1個(gè)月，藥物包括質(zhì)子泵抑制劑及粘膜保護(hù)劑，術(shù)后1年復(fù)查胃鏡、病檢。ERFA聯(lián)合治療組是采用藥物治療組的藥物聯(lián)合ERFA治療，術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行第二次ERFA聯(lián)合藥物治療，術(shù)后1年復(fù)查胃鏡、病檢。除治療方法不同外，其余治療手段均為相同的常規(guī)處理。

四、設(shè)備及儀器

本研究使用的設(shè)備及儀器包括OLYMPUS GIFHQ290（日本OLYMPUS公司）、GIF-Q260胃鏡（日本OLYMPUS公司）、Barrx?90/60射頻消融系統(tǒng)（美國(guó)BARRX Medical公司）。

五、內(nèi)鏡診斷及治療

所用內(nèi)鏡操作均在靜脈麻醉下進(jìn)行。常規(guī)胃鏡檢查，窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging，NBI）及1.5%白醋染色確定治療區(qū)域后，退出胃鏡。將Barrx?90/60射頻消融電極安裝在內(nèi)鏡前端，再次進(jìn)鏡，內(nèi)鏡直視下將電極片置于治療區(qū)域進(jìn)行灼燒（能量密度設(shè)定為12 J/cm，功率為300 W），灼燒后病變表面凝固壞死，粘膜呈黃白色改變，利用電極片鏟除表面凝固壞死的粘膜，再對(duì)同一病灶進(jìn)行第2～3次射頻消融術(shù)治療。并記錄內(nèi)鏡下分型、術(shù)中出血量、操作時(shí)間等。

六、組織病理學(xué)

所有標(biāo)本均經(jīng)過取材、固定、脫水、浸蠟、包埋、切片、貼片、染色和封片標(biāo)準(zhǔn)處理，然后由指定的2名病理學(xué)醫(yī)生各自獨(dú)立讀片，任何讀片結(jié)果的分歧將由病理學(xué)專家進(jìn)行非盲共識(shí)評(píng)價(jià)，均以最重病理結(jié)果作為結(jié)果。

七、術(shù)后處理及并發(fā)癥觀察

1.術(shù)后處理：術(shù)后禁食24 h，給予持續(xù)靜滴質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）及鎮(zhèn)痛、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，24 h后據(jù)個(gè)體情況由低溫流質(zhì)飲食逐漸過渡為軟食，留院觀察3～5 d后如無嚴(yán)重并發(fā)癥可安排出院，出院后半月給予PPI強(qiáng)化治療及黏膜保護(hù)劑，再繼續(xù)給予PPI常規(guī)劑量及黏膜保護(hù)劑治療半個(gè)月。每位受試者研究期限為12個(gè)月（截止日期至2019年6月）。

2.并發(fā)癥觀察：記錄近期及遠(yuǎn)期不良事件，ERFA術(shù)后患者不同程度出現(xiàn)一過性不良事件，如咽痛、發(fā)熱、反酸、燒心、噯氣、惡心、腹脹、腹痛等。并發(fā)癥包括出血、穿孔、狹窄等。

八、臨床療效評(píng)定

（一）胃食管反流病評(píng)定

BE患者中可能無任何臨床癥狀，部分患者可有胃食管反流癥狀，利用胃食管反流病問卷（GerdQ），對(duì)患者癥狀頻率及程度進(jìn)行評(píng)分（見表1）。8分為臨界分值，總分≥8分，即提示胃食管反流病診斷。

（二）內(nèi)鏡表現(xiàn)評(píng)定

BE內(nèi)鏡下的典型表現(xiàn)為齒狀線消失或上移，食管下端粉紅色的光滑鱗狀上皮中見有桔紅、紫紅或天鵝絨樣紅色柱狀上皮黏膜區(qū)，可有充血水腫、糜爛、增生等表現(xiàn)。治療后病變完全消失，視為治愈；病變縮小為原來的1/2以上，為有效；病變縮小少于原來的1/2或病變部位增多，活檢與治療前相比無改觀，為無效?？傆行蕿橹斡逝c有效率之和。

（三）病理學(xué)改變

據(jù)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定較前有無改善，若無腸化、杯狀細(xì)胞等表現(xiàn)，即活檢病變消失，逆轉(zhuǎn)為復(fù)層鱗狀上皮，視為治愈；活檢為柱狀上皮、鱗狀上皮或者柱狀上皮和鱗狀上皮復(fù)合型，為有效；若活檢與治療前相比無改觀，為無效。總有效率為治愈率與有效率之和。

九、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，胃食管反流病評(píng)分等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、治療后內(nèi)鏡及病理評(píng)價(jià)有效率等計(jì)數(shù)資料均采用卡方檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、本研究的患者情況

本次研究共納入了160例患者，每組各80例。兩組患者在人口學(xué)信息、癥狀、形態(tài)分型及長(zhǎng)度分型方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一致性好較好，具有可比性（P＞0.05，見表2）?；颊唠S訪時(shí)間為1年，隨訪過程中藥物治療組及ERFA聯(lián)合治組分別有2例、3例患者失訪。

二、臨床癥狀評(píng)分

據(jù)胃食管反流病問卷，藥物治療組、ERFA聯(lián)合治療組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月及術(shù)后1年分別進(jìn)行評(píng)分，兩組均顯示術(shù)后（3個(gè)月及1年）評(píng)分均顯著低于術(shù)前，但藥物治療組與ERFA聯(lián)合治療組之間，術(shù)后3個(gè)月與術(shù)后1年之間，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表1 胃食管反流病問卷（GerdQ）

表2 兩組患者的一般情況

表3 術(shù)前、術(shù)后臨床癥狀評(píng)分的比較

三、兩組內(nèi)鏡下的表現(xiàn)情況

術(shù)后3個(gè)月藥物治療組內(nèi)鏡下治愈4例，有效11例，總有效率18%；ERFA聯(lián)合治療組內(nèi)鏡下治愈45例，有效32例，總有效率96%；術(shù)后1年復(fù)查，藥物治療組治愈及有效分別為2例和9例，總有效率14.1%；ERFA聯(lián)合治療組治愈及有效分別48例和25例，總有效率94.8%。胃鏡下表現(xiàn)的改變藥物治療組、ERFA聯(lián)合治療組代表病例內(nèi)鏡表現(xiàn)。見圖1和圖2。內(nèi)鏡有效性提示藥物治療組顯著高于ERFA聯(lián)合治療組（P＜0.05，見表4）。

圖1 藥物治療組內(nèi)鏡下時(shí)治療前與治療后食管表現(xiàn)1A示齒狀線上移，可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜；1B示齒狀線上移，仍可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜

表4 兩組內(nèi)鏡有效性的評(píng)估

四、病理學(xué)改變

圖2 ERFA聯(lián)合治療組內(nèi)鏡下術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后食管表現(xiàn)2A示術(shù)前齒狀線上移，可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜；2B示術(shù)中針對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行內(nèi)鏡RFA治療；2C示術(shù)后3個(gè)月復(fù)查病變縮小為原來的1/2以上，內(nèi)鏡下達(dá)到有效，再次給予內(nèi)鏡下RFA聯(lián)合藥物治療；2D示僅表現(xiàn)為條索狀充血痕等炎癥表現(xiàn)，巴雷特上皮幾乎完全消失，內(nèi)鏡下達(dá)到治愈

術(shù)后3個(gè)月復(fù)查病理活檢，藥物治療組治愈1例，有效5例，總有效率7.5%；ERFA聯(lián)合治療組病理活檢治愈43例，有效32例，總有效率93.8%；術(shù)后1年復(fù)查病檢，藥物治療組治愈及有效分別0例和4例，總有效率5.1%，ERFA聯(lián)合治療組治愈及有效分別39例和31例，總有效率90.9%。ERFA聯(lián)合治療組病理活檢及病理有效性顯示藥物治療組顯著高于ERFA聯(lián)合治療組（P＜0.05）。見圖3和表5。

五、其他觀察指標(biāo)

入選的160例患者中，按形態(tài)分型，舌型BE居多，共121例（占76%），全周型26人（占16%）、島型13人（占8%）；按長(zhǎng)度分型，長(zhǎng)節(jié)段巴雷特食管（long segment of Barrett's esophagus,LSBE）占絕大多數(shù)，共154人（占96%），短節(jié)段巴雷特食管（short segment of Barrett's esophagus，SSBE）僅6人（占4%），與各國(guó)文獻(xiàn)指南統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)類似。

表5 兩組病理有效性的比較

ERFA聯(lián)合治療組術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，總有效率93.8%，5例無效，包括1例全周型、4例舌型，其中LSBE 2例、SSBE 1例；術(shù)后1年復(fù)查，失訪3例，總有效率90.9%，7例無效，包括2例全周型、5例舌型，其中LSBE 2例、SSBE 1例。無論術(shù)后3個(gè)月還是1年，島型均治愈。見表6。

圖3 ERFA聯(lián)合治療組治療前后病理檢查3A示術(shù)前病理活檢查見杯狀細(xì)胞，提示BE；3B示術(shù)后1年病理活檢提示鱗柱交界粘膜，可見粘膜輕度慢性炎，未見粘膜上皮杯狀細(xì)胞化生（HE染色10×40）

ERFA治療BE操作時(shí)間短、術(shù)中出血量少、住院時(shí)間短，具體時(shí)間視病變大小、類型而定。見表7。

表6 ERFA術(shù)后復(fù)查各類型無效例數(shù)與內(nèi)鏡有效率

表7 各類型BE操作時(shí)間、出血量、住院時(shí)比較

六、兩組治療方法的不良反應(yīng)與并發(fā)癥情況

藥物治療組未出現(xiàn)特殊不良反應(yīng)與并發(fā)癥；ERFA聯(lián)合治療組術(shù)后不同程度出現(xiàn)一過性胸痛、燒心、反酸、咽痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不適，術(shù)后給予靜脈泵入質(zhì)子泵抑制劑等治療24 h后基本可緩解，持續(xù)2～3 d，一般不超過7 d。兩組無一例出現(xiàn)出血、穿孔、狹窄、誤吸、肺炎等并發(fā)癥；無死亡和對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久或顯著的傷殘、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)得嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

討 論

食管癌為世界上6種最常見癌癥死亡原因之一，西方以食管腺癌為主，我國(guó)90%為鱗狀細(xì)胞癌，還有一部分為腺癌、腺鱗癌和小細(xì)胞癌［4］。近年來，隨著我國(guó)生活水平的不斷提高，肥胖、反流性食管炎人群大量增加，導(dǎo)致食管腺癌發(fā)病率不斷上升，其中80.0%的食管腺癌來源于BE［1］。

一、BE的流行病學(xué)

BE是指食管下段單層柱狀上皮取代復(fù)層鱗狀上皮的一種病理現(xiàn)象，可伴腸化或不伴腸化，屬于食管腺癌的癌前病變［5］。巴雷特上皮是慢性損傷造成的腸上皮化生，發(fā)生腺癌的幾率為0～14.8%，比正常情況高30～125倍［6］。BE在歐美發(fā)病率較高，近年來亞洲國(guó)家也呈明顯的上升趨勢(shì)，是目前已知導(dǎo)致食管腺癌的最危險(xiǎn)因素之一［7］。高原藏區(qū)患者BE發(fā)病率高于內(nèi)地患者［2］?？赡転榫镁痈吆０蔚脱醯貐^(qū)、飲食習(xí)慣、飲酒等因素所致。隨著高原藏區(qū)生活水平的提高，藏區(qū)患者對(duì)健康及生活質(zhì)量的追求亦隨之增高。部分有臨床表現(xiàn)的BE患者，想要通過更積極安全的方式改善生活質(zhì)量。同時(shí)，對(duì)于食管腺癌的癌前病變，藏區(qū)患者逐步認(rèn)識(shí)并開始重視BE。雖然定期隨訪可以實(shí)現(xiàn)對(duì)食管早癌的早診早治，但也增加了患者的心理負(fù)擔(dān)及醫(yī)療成本。因此，迫切需要在癌前疾病階段（如BE伴或不伴上皮內(nèi)瘤變），便進(jìn)行干預(yù)治療。

二、BE的治療方式

對(duì)BE的治療主要包括藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科治療。藥物治療主要用以緩解癥狀、治療食管炎。同樣，雖有研究顯示，腹腔鏡胃底折疊術(shù)治療BE，90.0%的患者無不典型增生和腺癌的發(fā)展，且創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少［8］；亦有研究報(bào)道BE手術(shù)治療創(chuàng)傷小，但術(shù)中有3.0%～5.0%的死亡率，術(shù)后有高達(dá)40.0%～50.0%的復(fù)發(fā)及永久喪失食管功能的幾率［9］。因此，BE的內(nèi)鏡下根除治療就顯得尤為重要［10］。內(nèi)鏡下治療較藥物治療療效確切，較外科手術(shù)治療創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少，且可以保存食管的功能。內(nèi)鏡治療包括光動(dòng)力療法、射頻消融術(shù)、冷凍療法、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)等。Nicholas等［11］指出，內(nèi)鏡下根除治療的治療終點(diǎn)以徹底根除腸化生優(yōu)于徹底根除異型增生，但需根據(jù)患者的所有臨床特點(diǎn)做決定。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于BE治療指南中均支持使用射頻消融療法。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)最新指南指出，對(duì)于伴異型增生的BE，推薦使用ERFA，對(duì)于不伴有異型增生的BE，建議給予ERFA［12］。

三、ERFA的發(fā)展

射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是一種通過熱效應(yīng)導(dǎo)致黏膜病變凝固、壞死的簡(jiǎn)便、安全、有效的治療方式［3］。目前，ERFA主要是內(nèi)鏡結(jié)合HALO消融系統(tǒng)，后者包括用于環(huán)周消融的HALO360系統(tǒng)和用于局灶消融的HALO60/90系統(tǒng)。ERFA是以電極與黏膜均勻的接觸，通過高頻率射頻波使組織中離子震動(dòng)、摩擦生熱，并傳導(dǎo)至鄰近組織，使病灶局部產(chǎn)生高溫，腫瘤組織經(jīng)過發(fā)生細(xì)胞凝固性壞死，形成不可逆性毀損灶，破壞異常的柱狀上皮，并允許周圍正常的鱗狀細(xì)胞上皮向病灶中心生長(zhǎng)。ERFA被廣泛用于治療BE和早期食管腺癌，且多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)該方法安全、有效［13-19］。Shaheen 等［20］的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)ERFA能夠減少伴有低到高度不典型增生的BE患者進(jìn)展為食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，不伴上皮內(nèi)瘤變的BE中，早期食管腺癌的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)為每年0.3%［21］，而伴有低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變［22］和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變［23］的早期食管腺癌發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)分別為0.5%和7.0%，即不伴上皮內(nèi)瘤變的BE與伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的BE癌變風(fēng)險(xiǎn)相似，亦有監(jiān)測(cè)隨訪及積極治療的必要性。另外，ERFA的操作較內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)等更為可控，消融深度一致，僅限于500～1000 μm之間。因此，幾乎無并發(fā)癥（＜0.2%），消融后食道狹窄的發(fā)生率只有1.7%［24］。

基于以上原因，該實(shí)驗(yàn)采用了ERFA治療藏區(qū)BE患者。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，藥物聯(lián)合ERFA治療不但能緩解癥狀，而且可顯著改善內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)，并可達(dá)到較高的腸上皮化生根除率，有效地治療BE，進(jìn)而能夠有效地控制疾病的惡性進(jìn)展。同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)ERFA治療BE耗時(shí)少、操作簡(jiǎn)便、不良事件風(fēng)險(xiǎn)小。ERFA引起的術(shù)中、術(shù)后輕微不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、胸痛、反酸、惡心、嘔吐等，但多為一過性；無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，如穿孔、出血、食管狹窄等，但因隨訪時(shí)間相對(duì)較短，仍需長(zhǎng)期隨訪觀察有無長(zhǎng)期并發(fā)癥。藏區(qū)與其他地區(qū)BE患者具有相似的內(nèi)鏡表現(xiàn)，以舌型、SSBE居多。術(shù)后隨訪證實(shí)，島型BE患者均治愈，而全周型、舌型，以及LSBE、SSBE具有無效者，考慮與病灶大小有關(guān)。Krishnamoorthi等［25］報(bào)道ERFA治療BE后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很小，其中伴腸化、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，早期食管腺癌復(fù)發(fā)率分別為7.1%/年、1.3%/年，0.8%/年，但仍建議在完全根除BE后需定期監(jiān)測(cè)。多個(gè)研究小組業(yè)已證實(shí)，BE的節(jié)段長(zhǎng)度、裂孔疝大小和年齡是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［26-30］。

綜上所述，對(duì)于高原藏區(qū)BE患者，有效治療可以阻斷經(jīng)化生-異型增生-腫瘤途徑所導(dǎo)致的食管腺癌的發(fā)生，ERFA聯(lián)合藥物治療較單用藥物治療更安全、有效。因此，后續(xù)加強(qiáng)對(duì)不同節(jié)段長(zhǎng)度、裂孔疝大小、年齡及伴有腸化或低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者的分層管理、隨訪，觀察其有無長(zhǎng)期并發(fā)癥、有無復(fù)發(fā)以及最終轉(zhuǎn)歸是我們下一步工作的重點(diǎn)。