帕爾哈提江·阿布力米提 多力坤·牙生 克力木·阿不都熱依木 阿巴伯克力·烏斯曼

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見(jiàn)的良性間葉源性腫瘤，約占全部胃惡性腫瘤的2%～3%，它可發(fā)生于胃腸道的任何部位，其中以胃間質(zhì)瘤最多見(jiàn)，其比例約占GIST發(fā)病總數(shù)的60%～70%［1］。GIST的每年發(fā)病率約為10～20%，無(wú)性別差異，好發(fā)于40歲以上人群［2，3］。極低?；虻臀IST患者早期臨床癥狀缺乏特異性，伴有腹部不適、消化低道出血以及胃腸道梗阻等，其中胃腸道出血最為常見(jiàn)；GIST進(jìn)展速度較快，極易惡變，而且對(duì)化療、放療不敏感，治療首選是外科手術(shù)切除，但其術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高達(dá)80%［4］。目前，甲磺酸伊馬替尼是治療GIST的一線靶向藥物，因易產(chǎn)生耐藥性，患者服藥后不久藥物療效逐漸降低。近幾年內(nèi)，GIST的發(fā)病率有明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)，故尋找GIST的一種高效的治療方法迫在眉睫。

免疫療法是指通過(guò)增強(qiáng)患者機(jī)體原有的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而精準(zhǔn)、快速、安全及高效地預(yù)防腫瘤的發(fā)生、減緩其進(jìn)展以及改善其預(yù)后的新興診療方法。目前，該療法已應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤（如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌、腎癌及前列腺癌等），并取得了較理想的成果［5］。本文綜述國(guó)內(nèi)外有關(guān)胃腸道間質(zhì)瘤免疫療法的主要觀點(diǎn)——免疫檢查點(diǎn)抑制劑、基于細(xì)胞因子的免疫治療、KIT抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T療法）以及其他新興的免疫療法，旨在為進(jìn)一步探究其作用機(jī)制以及臨床推廣奠定理論基礎(chǔ)。

一、GIST中的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞

免疫系統(tǒng)能識(shí)別、呈遞以及清除腫瘤細(xì)胞，并能通過(guò)多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤細(xì)胞周?chē)l(fā)揮自身免疫功能。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和CD3+T淋巴細(xì)胞是GIST中最常見(jiàn)的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞［6］。除此之外，其他免疫細(xì)胞還包括腫瘤浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、天然殺傷T細(xì)胞、γδT細(xì)胞和B細(xì)胞。經(jīng)典活化的1型巨噬細(xì)胞（M1）和交替活化的2型巨噬細(xì)胞（M2）組成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞組。M1型巨噬細(xì)胞的功能是吞噬、破壞以及清除腫瘤細(xì)胞，呈遞腫瘤細(xì)胞于T細(xì)胞并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。然而，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，并刺激血管的生成來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。有研究報(bào)道，在轉(zhuǎn)移性GIST中，M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量是原發(fā)性腫瘤的2倍，這表明M2型巨噬細(xì)胞可能與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)［7］。Ki-M1P是一種未成熟的巨噬細(xì)胞標(biāo)記物，它在組織中的巨噬細(xì)胞和CD1a陰性的樹(shù)突狀細(xì)胞群中表達(dá)。據(jù)報(bào)道，Ki-M1P細(xì)胞是GIST中最常見(jiàn)的免疫細(xì)胞類(lèi)型，它在尺寸較大（＞10 cm）和較高增殖指數(shù)（＞10%）的GIST中高表達(dá)，而且與梭形細(xì)胞亞型相比，在上皮樣和混合性GIST中更高表達(dá)［8］。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞主要由CD3+T細(xì)胞組成，除此之外，還有CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、CD4+T輔助細(xì)胞1型淋巴細(xì)胞、CD4+T輔助細(xì)胞2型淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和白細(xì)胞介素-17+T輔助細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GIST中數(shù)量顯著多于原發(fā)性GIST，在源自小腸或結(jié)腸的GIST中數(shù)量顯著多于源自胃的GIST，且在具有較高增殖指數(shù)（＞10%）的GIST中更常見(jiàn)［7］。有項(xiàng)研究證實(shí)，CD3+T細(xì)胞與尺寸較小的腫瘤、較低的復(fù)發(fā)率以及改善的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）密切相關(guān)［9］。巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞可間接參與甲磺酸伊馬替尼治療GIST的過(guò)程［10］。這一系列研究結(jié)果表明，GIST的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與免疫抑制作用相關(guān)。在GIST中存在的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞為免疫療法開(kāi)通了綠色通道。然而，至今尚未研究報(bào)道腫瘤浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在GIST中的作用。

二、GIST相關(guān)的免疫療法

迄今為止，文獻(xiàn)已報(bào)道的GIST相關(guān)免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、基于細(xì)胞因子的免疫療法、抗KIT抗體、CAR-T療法以及其他新興的免疫療法等［11］。由于目前應(yīng)用于治療GIST的藥物（如甲磺酸伊馬替尼、蘋(píng)果酸舒尼替尼及瑞戈菲尼等）作用部分依賴于免疫系統(tǒng)，若這些聯(lián)合免疫治療可減緩藥物產(chǎn)生耐藥性，并能預(yù)防GIST的發(fā)生、減緩其進(jìn)展以及改善其預(yù)后［12］。目前，以免疫療法治療GIST的主要觀點(diǎn)中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被認(rèn)為是最重要的候選靶標(biāo)。

三、GIST相關(guān)免疫檢查點(diǎn)的抑制劑

參與GIST的發(fā)生及進(jìn)展的重要分子包括CTL相關(guān)蛋白4、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death，PD1）及其配體、T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3，Tim-3）及其配體（半乳凝素-9，galectin-9）。已有研究表明，對(duì)GIST患者早期應(yīng)用CTLA-4阻滯劑可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的積累，并促進(jìn)干擾素-γ（interferon，IFN-γ）的產(chǎn)生［13］。Balachandran等［14］報(bào)道，比起單獨(dú)應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼或CTLA-4阻滯劑治療患有GIST的小鼠，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物能顯著縮小腫瘤組織，并且不會(huì)使CD4+或CD8+T細(xì)胞的數(shù)量以及CD8/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例發(fā)生變化。

PD-1在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)并起抑制性作用，而其配體PD-L1在多種腫瘤（非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌及腎癌等）［5］中表達(dá)，兩者特異性結(jié)合可抑制P13K和PKCθ信號(hào)通路［15-16］，繼而抑制T細(xì)胞為主導(dǎo)的多種免疫細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸；這樣腫瘤細(xì)胞可從機(jī)體免疫監(jiān)視中逃避而不被識(shí)別、清除，并可繼續(xù)侵害機(jī)體［17］。Bertucci等［18］發(fā)現(xiàn)PD1配體在低危轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的GIST患者中的表達(dá)明顯高于在高危轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，在尚未轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的GIST患者中的表達(dá)明顯高于已轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，即PD1配體在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的GIST患者中低表達(dá)，而且PD1配體的表達(dá)水平與GIST患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，PD1配體有望成為GIST的預(yù)后標(biāo)志物，并可預(yù)測(cè)局部GIST的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。Seifert等［19］分析85例GIST患者免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PD1、淋巴細(xì)胞活化基因3以及T細(xì)胞免疫球蛋白3在腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中高表達(dá)，而且在小鼠模型以及人類(lèi)GIST細(xì)胞系中，甲磺酸伊馬替尼可降低腫瘤細(xì)胞上PD1配體的表達(dá)；該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)甲磺酸伊馬替尼治療中的GIST老鼠，加用PD1/PD1配體抑制劑能顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。這表明，PD1/PD1配體抑制劑是一種能夠改善GIST療效的、有前途的策略之一。

TIM3在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，galetin-9在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。TIM3/galetin-9通路的激活在惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，其阻斷作用正試用于以免疫療法治療惡性腫瘤。在一項(xiàng)對(duì)19例GIST患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TIM3在75%（6/8）的GIST細(xì)胞中，galetin-9在13/19的GIST細(xì)胞中浸潤(rùn)的殺傷細(xì)胞中表達(dá)，這表明TIM3/可能參與免疫檢查點(diǎn)機(jī)制，繼而抑制GIST的抗腫瘤免疫，阻斷這一途徑有望成為GIST治療的新策略［20］。

四、基于細(xì)胞因子的免疫治療

細(xì)胞因子是指主要由免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及殺傷細(xì)胞等）所合成和分泌的小分子多肽或糖蛋白。它通過(guò)結(jié)合相應(yīng)的受體可調(diào)節(jié)先天性免疫、適應(yīng)性免疫、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等。細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、IFN、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等。IFN具有抗病毒、抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等作用，它分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，并分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞所產(chǎn)生。IFN-α通過(guò)增強(qiáng)CD4+T輔助細(xì)胞1型淋巴細(xì)胞的反應(yīng)和T細(xì)胞的記憶分化而起作用，而INF-γ在先天性和適應(yīng)性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫途徑中均有重要的作用。IFN-α主要由活化的殺傷細(xì)胞，殺傷T細(xì)胞，CD4+T和CD8+T四種類(lèi)型的細(xì)胞產(chǎn)生［21］。Chen等［22］研究發(fā)現(xiàn)，INF-α聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療的8例III/IV期GIST患者，在隨訪3.6年后均獲得了完全治愈。在INF-α聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療前的GIST患者中幾乎檢測(cè)不到上INF-γ；然而，在INF-α聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療4周后，上述產(chǎn)生INF-γ的4種細(xì)胞在總數(shù)和亞組中顯著增加，并且亦可檢測(cè)到INF-γ的合成和分泌明顯增多。

五、抗KIT抗體在GIST中的研究

甲磺酸伊馬替尼或蘋(píng)果酸舒尼替尼等新輔助治療藥物通過(guò)抑制酪氨酸激酶受體，尤其能抑制PDGFRA、KIT等基因的突變，直接作用于GIST細(xì)胞［23］。然而，KIT等基因的二次突變導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，繼而導(dǎo)致藥物療效逐漸降低［24-25］。針對(duì)KIT制備的單克隆抗體（簡(jiǎn)稱(chēng)抗KIT抗體）可下調(diào)KIT基因的表達(dá)，繼而增強(qiáng)藥物作用，并能延緩機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性的過(guò)程。Edris等［26］發(fā)現(xiàn)在異種移植的小鼠模型中，抗KIT抗體能抑制甲磺酸伊馬替尼類(lèi)藥物耐藥的GIST異種移植物的生長(zhǎng)，抗KIT抗體能下調(diào)細(xì)胞表面KIT的表達(dá)并能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，繼而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力?？筀IT抗體可能參與了GIST的發(fā)生、發(fā)展、惡變以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的整個(gè)過(guò)程，而且它的抑制作用與甲磺酸伊馬替尼的耐藥性密切有關(guān)，這提示抗KIT抗體可能是克服GIST患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥的策略。

六、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法

CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型靶向療法。近幾年通過(guò)優(yōu)化改良，CAR-T療法在臨床腫瘤治療上取得較好的效果，并具有精準(zhǔn)、快速、安全以及高效等特性。CAR-T療法的基本原理是利用腫瘤患者自體的免疫細(xì)胞來(lái)清除腫瘤細(xì)胞，即通過(guò)分離腫瘤患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步利用基因工程技術(shù)激活T淋巴細(xì)胞，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T淋巴細(xì)胞改造成具有定位作用的CAR-T細(xì)胞并大量擴(kuò)增，經(jīng)過(guò)靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使得T淋巴細(xì)胞能夠特異性識(shí)別攜帶同源抗原部分的腫瘤細(xì)胞，并在多種效應(yīng)細(xì)胞及相關(guān)因子的協(xié)助下，達(dá)到精準(zhǔn)、快速以及高效地殺滅惡性腫瘤細(xì)胞目的。Zhao等［27］研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4阻滯劑通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞免疫活性及抗腫瘤作用，尤其適合治療晚期GIST。Katz等［28］成功地制備了能夠產(chǎn)生INF-γ以及可裂解GIST細(xì)胞的抗KIT CAR-T細(xì)胞。在異種移植物的GIST小鼠模型中，用抗KIT CAR-T細(xì)胞治療可導(dǎo)致GIST腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速率顯著降低。這個(gè)結(jié)果表明，CAR-T療法有望成為GIST免疫靶向治療有前途的策略。

七、新興的免疫療法

癌-睪丸抗原（cancer-testis antigen，CTA），又名腫瘤-睪丸抗原，是一類(lèi)在正常睪丸生殖細(xì)胞和胎盤(pán)中表達(dá)的，具有特異性表達(dá)模式的腫瘤相關(guān)抗原，它們還存在于包括GIST在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞中。CTA目前已發(fā)現(xiàn)有96種，具有促進(jìn)腫瘤的形成，抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)功能。CTA亦可作為腫瘤標(biāo)記物，主要應(yīng)用于對(duì)腫瘤的早期診斷、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)、評(píng)估治療效果及其預(yù)后。Perez等［29］和Ghadban等［30］研究報(bào)道，CTA在10%～27%的GIST組織中表達(dá)，而且它們的表達(dá)與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、較高的有絲分裂活性、較大的腫瘤尺寸、較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存率以及對(duì)甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)減少有關(guān)，CTA有望成為嶄新的免疫療法靶點(diǎn)。然而，目前尚未文獻(xiàn)報(bào)道，CTA相關(guān)抗體或阻滯劑等靶向藥物與GIST治療有關(guān)的結(jié)論。

綜上所述，學(xué)術(shù)界以多種證據(jù)強(qiáng)烈支持著利用免疫系統(tǒng)不同的機(jī)制能夠控制和治療GIST的結(jié)論。眾多研究闡述，多種腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞可被單獨(dú)或聯(lián)合其他療法應(yīng)用于預(yù)防GIST的發(fā)生、減緩其進(jìn)展及預(yù)防其復(fù)發(fā)。免疫療法治療GIST具有精準(zhǔn)、快速、安全及高效等特性，但仍處于早期探索階段，需要進(jìn)一步探索。