劉亞萍 曹運(yùn)華 劉斌 楊佳 李歡 王東

Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）是指食管下段的復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象。BE發(fā)生的病因機(jī)制尚未完全清楚。目前，有研究已證實(shí)，影響B(tài)E的因素主要有年齡（＞50歲）、性別（男性）、長期胃食管反流癥狀（＞5年）、生活方式（吸煙、飲酒、肥胖）等［1，2］。此外，BE有進(jìn)展為腺癌的可能。Meta分析顯示，每年由BE發(fā)展為食管腺癌的比例在0.32%～0.55%之間［3］。我國食管癌的組織類型以鱗癌為主，但腺癌的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，國內(nèi)對BE的診治也逐漸重視，并于2017年發(fā)布了最新版的《中國巴雷特食管及其早期腺癌篩查與診治共識（2017年，萬寧）》［4］。

BE的治療，以控制胃食管反流、消除癥狀，減少和治療并發(fā)癥，防治癌變?yōu)槟康模?］。對伴有異型增生和早期黏膜內(nèi)癌的BE患者可行內(nèi)鏡下治療［6］。內(nèi)鏡治療技術(shù)包括內(nèi)鏡切除術(shù)和內(nèi)鏡消融術(shù)。其中，內(nèi)鏡切除術(shù)包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）；內(nèi)鏡消融術(shù)包括激光治療、光動力治療（photodynamic therapy，PDT）、多極電凝術(shù)（multipolar electro coagulation，MPEC）、氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）、冷凍消融術(shù)［7］。近年來，APC治療BE研究進(jìn)展較快，且在臨床多有應(yīng)用，本文中筆者就內(nèi)鏡下APC治療BE的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、APC的作用原理及臨床應(yīng)用

APC是一種非接觸式的電凝技術(shù)，其通過離子化的氬氣把能量傳到病變組織，實(shí)現(xiàn)對靶組織干燥、凝固和滅活的作用［8］。APC的早期應(yīng)用于開放式外科手術(shù)創(chuàng)面止血，1991年Grund首次將其用于軟性內(nèi)鏡治療［9］，開啟了APC在內(nèi)鏡治療領(lǐng)域的應(yīng)用。目前，APC已廣泛應(yīng)用于消化和呼吸內(nèi)鏡的介入治療，是最早應(yīng)用于BE治療的熱消融技術(shù)之一。

二、標(biāo)準(zhǔn)APC治療BE的療效進(jìn)展

1999年，Grade等［10］首次報(bào)道了APC聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療BE的研究，初步證實(shí)了在聯(lián)合抑酸劑的條件下，APC治療BE安全且有效。隨后一系列小樣本臨床研究，證實(shí)了APC治療異型增生或無異型增生BE的療效［11］。近年來，有關(guān)APC治療BE的研究報(bào)道，主要集中在APC治療與內(nèi)鏡隨訪、APC與其他治療的比較等方面，總結(jié)如下。

1.APC治療與內(nèi)鏡隨訪：Sie等［12］開展的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，共納入129例無異型增生或低級別異型增生BE患者，在手術(shù)或質(zhì)子泵抑制劑控制胃食管反流的基礎(chǔ)上，采用APC治療或僅作內(nèi)鏡隨訪。APC組63例患者中，61例成功消融95%以上病變。隨訪過程中，消融效果維持的比例分別為短期隨訪（12個(gè)月），83.9%（47/56）；中期隨訪（42～75個(gè)月），67.3%（33/49）；長期隨訪（超過84個(gè)月），65.6%（21/32）。內(nèi)鏡隨訪組，長期隨訪時(shí)BE長度從平均4.2 cm減少至2.7 cm。APC組有1例，內(nèi)鏡隨訪組有3例患者發(fā)展為高級別異型增生。APC組有1例，內(nèi)鏡隨訪組有6例患者發(fā)展為低級別異型增生。Manner等［13］進(jìn)行的一項(xiàng)ESD術(shù)后殘余BE，使用APC消融或內(nèi)鏡隨訪的隨機(jī)對照研究，共納入63例早期局灶性BE瘤樣病變患者（高級別上皮內(nèi)瘤變或黏膜癌）。隨機(jī)分為APC消融組和內(nèi)鏡隨訪組。內(nèi)鏡隨訪組僅給予質(zhì)子泵抑制劑治療；APC消融組是給予APC消融聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療。2年的隨訪結(jié)果，APC組繼發(fā)病變數(shù)量為1（3%），內(nèi)鏡隨訪組繼發(fā)病變數(shù)量為11（36.7%），APC組無復(fù)發(fā)生存率顯著提高。

研究結(jié)果表明，APC消融聯(lián)合抑酸治療伴或不伴異型增生BE療效確切，尤其對于ESD術(shù)后殘余BE的消融，與單純抑酸治療相比，BE復(fù)發(fā)率明顯降低。但是長期隨訪顯示APC消融后，仍有復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能，需要持續(xù)觀察隨訪。

2.APC與MPEC：有兩項(xiàng)研究比較了APC與MPEC治療BE的療效［14］。Sharma［15］等開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共納入35例BE患者，BE長度為2～6 cm，無高級別異型增生或癌變，分為APC組和MPEC組。在聯(lián)合使用抑酸劑的條件下，2年隨訪結(jié)果顯示，APC組和MPEC組的BE完全逆轉(zhuǎn)率分別為63%、75%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dulai［16］等的研究中，患者BE長度2～7 cm，無高級別異型增生或癌變，APC組和MPEC組在平均治療療程、組織學(xué)和內(nèi)鏡下消融成功率、首次治療所需時(shí)間等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。APC或MPEC聯(lián)合抑酸劑治療無高級別異型增生或癌變BE的療效相當(dāng)。

3.APC與PDT：有研究比較APC與PDT治療BE 的療效［14］。Kelty［17］等的研究納入無低級別、高級別異型增生BE患者，結(jié)果顯示APC比PDT治療BE更加有效，APC組患者消融成功率97%，而PDT組只有50%。Hage［18］等開展的隨機(jī)對照研究納入40例BE患者。其中，32例無異型增生，8例低級別異型增生。結(jié)果顯示，雖然此兩種治療方法有效性無顯著性差異，但是相較于APC治療，PDT治療后疼痛、惡心嘔吐、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等副反應(yīng)更為常見，安全性不及APC治療。因此，相對于PDT，APC治療無異型增生或低級別異型增生BE更加安全有效。

4.APC與RFA：2019年，Peerally等［19］首次將APC與RFA進(jìn)行直接比較，用于治療經(jīng)內(nèi)鏡切除高級別異型增生或T1期腺癌后的BE消融。該研究共納入76例患者，RFA組36例，APC組40例，共有65例患者完成此研究。12個(gè)月隨訪結(jié)果，RFA組和APC組的異型增生清除率分別為79.4%、83.8%；BE清除率分別為55.8%、48.3%；隱生腺體發(fā)生率分別為6.1%、13.3%。兩組不良事件發(fā)生率和生活質(zhì)量評分相當(dāng)，但APC組花費(fèi)更低。研究初步證明APC與RFA治療BE的有效性和安全性相當(dāng)，但APC更加經(jīng)濟(jì)。

三、標(biāo)準(zhǔn)APC治療的缺點(diǎn)

標(biāo)準(zhǔn)APC的一個(gè)主要缺點(diǎn)是對操作者的技術(shù)的依賴性［2］。如果消融過淺的話，可能會消融不徹底，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；消融過深的話，可能會損傷肌層，造成術(shù)后食管狹窄甚至穿孔。為了降低狹窄的發(fā)生率，有學(xué)者嘗試在APC消融之前進(jìn)行黏膜下注射，在黏膜下層和肌層之間形成水墊，減少肌層熱損傷。在Fujishiro等［20］的離體動物研究中，APC聯(lián)合黏膜下注射生理鹽水可以有效地減少組織熱損傷深度。

四、海博APC治療BE的療效進(jìn)展

鑒于標(biāo)準(zhǔn)APC諸上缺點(diǎn)，近年來出現(xiàn)了一款新型APC——海博APC（ERBE，Germany，Tubingen），在APC消融之前，通過水刀無針注射隆起黏膜，減少肌層熱損傷。

2014年，Manner等［21］首次在豬食管模型上比較了海博APC和標(biāo)準(zhǔn)APC的組織損傷深度。結(jié)果顯示，在相同的消融功率設(shè)置條件下，海博APC的電凝深度僅為標(biāo)準(zhǔn)APC的一半，且對肌層無熱損傷，推論認(rèn)為海博APC術(shù)后狹窄發(fā)生率可能更低。在此基礎(chǔ)上，Manner等［22］在2015年報(bào)道了海博APC治療BE的單中心研究結(jié)果。該研究共納入50例BE患者，給予接收內(nèi)鏡切除術(shù)后，殘余BE長度均超過1 cm的患者海博APC治療，3個(gè)月后內(nèi)鏡隨訪。50例患者中有48例（96%）在中位3.5次APC治療后獲得肉眼可見的完全緩解，39例（78%）獲得組織病理學(xué)完全緩解。治療相關(guān)狹窄1例（2%），海博APC相關(guān)的輕度不良事件11例（22%）。研究初步證明了海博APC治療BE的有效性和安全性，狹窄發(fā)生率僅2%，而APC、RFA等熱消融方法治療BE的狹窄發(fā)生率一般在5%～10%左右。

R?sch［23-25］等在 2017—2018 年發(fā)表了海博APC治療腫瘤樣BE的多中心研究的最新成果。該研究包括9個(gè)歐洲中心，共納入164例患者，最新數(shù)據(jù)顯示，130例已完成治療。其中，117例患者采用ESD/內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)聯(lián)合海博APC消融，13例僅海博APC消融。海博APC平均治療次數(shù)為2.69次。根據(jù)組織學(xué)結(jié)果，根除率為89.2%（116/130），狹窄率為3.8%。12個(gè)月隨訪結(jié)果，101例患者中88例（87.1%）內(nèi)鏡下可見正常Z線，且活檢陰性，被認(rèn)為長期治療成功。13例活檢陽性（其中2例內(nèi)鏡下肉眼可見BE）。研究認(rèn)為海博APC治療BE是可行和安全的。一項(xiàng)由Sharma［26］牽頭的多中心隨機(jī)對照研究，直接比較海博APC和RFA治療BE的療效，目前已在進(jìn)行中。國內(nèi)也在開展海博APC治療BE的相關(guān)研究，由長海醫(yī)院王東教授牽頭，全國7家醫(yī)院參與的多中心臨床研究，目標(biāo)納入80例BE患者，前瞻性研究海博APC治療BE的有效性和安全性，目前正在進(jìn)行中［27］。

五、APC治療BE的安全性進(jìn)展

由于APC治療的凝固深度具有自限性，一般不會超過3 mm，因而出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的幾率較其他治療低。APC治療BE的主要并發(fā)癥有食管狹窄、吞咽痛、咽下困難、食管出血、胸骨后疼痛及發(fā)熱等，食管狹窄經(jīng)內(nèi)鏡擴(kuò)張后可好轉(zhuǎn)，其余不良反應(yīng)對癥處理后均可好轉(zhuǎn)。由于內(nèi)鏡下治療BE只能消除較淺的病變組織，故會有隱生腺體發(fā)生的可能，病變?nèi)源嬖谶M(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)。Sie等［12］的研究中，APC治療BE隱生腺體發(fā)生率為25%，進(jìn)展為高度異型增生的發(fā)生率為1.6%。海博APC通過黏膜下注射生理鹽水，在黏膜層和肌層之間形成保護(hù)，理論上可以在有效保護(hù)肌層的同時(shí)，提高消融功率，減少隱生腺體發(fā)生率，減少BE復(fù)發(fā)和進(jìn)一步惡化。海博APC通過減少肌層熱損傷進(jìn)而降低術(shù)后狹窄率已經(jīng)在Manner等［22］的研究中得到初步證實(shí)。海博APC的安全性還有待進(jìn)一步大樣本臨床研究證實(shí)。

綜上所述，標(biāo)準(zhǔn)APC和海博APC，均是一種安全有效的內(nèi)鏡下BE消融方法。APC可用于直接消融異性增生或非異型增生BE，亦可用于內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)/ESD切除食管腫瘤之后的非腫瘤性殘留BE消融。APC消融BE的主要并發(fā)癥包括食管狹窄等，亦存在隱生腺體的可能。小樣本隨機(jī)對照研究顯示其與射頻消融的安全性有效性相當(dāng)，且更加經(jīng)濟(jì)，長期療效和安全性有待進(jìn)一步大樣本研究驗(yàn)證。海博APC作為一種新型的APC技術(shù)，整合APC和水刀的優(yōu)勢，初步顯示出更好的安全性和有效性，但仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。相信隨著更多臨床研究的開展，APC治療BE將更加規(guī)范，得到進(jìn)一步的推廣和應(yīng)用。