李澤倫 鐘曉剛

【摘 要】胃腸道間質(zhì)瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是起源于Cajal細(xì)胞或胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的消化系統(tǒng)腫瘤。KIT、PDGFRA基因的突變導(dǎo)致酪氨酸激酶異常激活是其主要的發(fā)病機(jī)制。主要的治療手段為手術(shù)切除及服用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，但伊馬替尼原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的問題影響著治療效果和患者的預(yù)后。雖然大量研究表明STAT3參與多種惡性腫瘤的增殖、分化和遷移，但是STAT3與GISTs之間的還未見大量相關(guān)性研究，可能為治療GISTs提供新的切入點(diǎn)及治療策略。

【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）;STAT3;治療;綜述

胃腸道間質(zhì)瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）于1983年由Mazur MT等[1]首次提出，是消化系統(tǒng)中最為常見的間葉組織源性的腫瘤。KIT基因、血小板源性生長(zhǎng)因子受體α（ PDGFRA） 基因的突變是其主要的發(fā)病機(jī)制[2-3]。目前手術(shù)切除結(jié)合酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是其主要的治療方式[4-5]。但是伊馬替尼原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥問題經(jīng)常讓臨床治療陷入困境[6]。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），作為連接炎癥和腫瘤的信號(hào)通路分子，其活化可引起腫瘤細(xì)胞中諸多基因沉默、表達(dá)異常及不穩(wěn)定等，進(jìn)一步誘導(dǎo)化療、靶向藥物治療耐藥的發(fā)生[7]，可為GISTs 治療提供新的治療策略并有望成為GIST逆轉(zhuǎn)耐藥的靶點(diǎn)?，F(xiàn)就STAT3在胃腸道間質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 STAT3 作用機(jī)制

1.1 STAT3結(jié)構(gòu)與功能

STAT3是由17號(hào)染色體（q21）編碼的，由750-800個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合蛋白，分子量約89-93kDa。其主要結(jié)構(gòu)與STAT家族類似，由參與蛋白質(zhì)之間相互作用的N-端卷曲結(jié)構(gòu)域;DNA結(jié)合域;SH-2結(jié)構(gòu)域和C端轉(zhuǎn)錄激活域構(gòu)成[8]。其中SH-2結(jié)構(gòu)域參與STAT3磷酸化的過程，并促進(jìn)其同源二聚體的形成[9]。STAT3的主要磷酸化位點(diǎn)是Tyr 705和Ser 727，其中Tyr 705參與酪氨酸磷酸化，Ser 727參與絲氨酸磷酸化。一旦被上游信號(hào)激活，STAT3被磷酸化，導(dǎo)致STAT3形成同源二聚體并向細(xì)胞核內(nèi)易位，隨后允許STAT3下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[10-11]。進(jìn)而激活相關(guān)基因：與細(xì)胞生存、凋亡及周期調(diào)控相關(guān)的BCL-XL、BCL-2、c-Myc、MCL-1和survivin，與增殖相關(guān)的cyclin D1、與遷移和侵襲相關(guān)的MMP-2、MMP-7、MMP-9、Rho、Rac以及與血管生成相關(guān)的VEGF等，進(jìn)一步調(diào)控惡性腫瘤的增殖、分化和遷移[10]。

1.2 STAT3在GIST發(fā)病機(jī)制中的作用

2003年，Paner GP等[12]發(fā)現(xiàn)STAT3在胃腸道間質(zhì)瘤中表達(dá)。通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)了11例胃腸道間質(zhì)瘤中活化的STAT 3（p-STAT3）的表達(dá)。所有GISTs都有磷酸化STAT3 （tyr 705）的強(qiáng)核和可變細(xì)胞質(zhì)表達(dá)。同時(shí)證明了STAT3與胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)病具有相關(guān)性。

胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)病約85%與KIT基因突變有關(guān)，而STAT3作為其下游的分子，部分會(huì)在KIT基因激活后發(fā)生磷酸化[13]，經(jīng)過磷酸化的STAT3與靶基因結(jié)合同時(shí)修飾基因的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，并參與凋亡與分化。而且Ning等[14]證實(shí)KIT基因的突變與STAT3的激活密切相關(guān)。Bahlawane等[15]證實(shí)在突變的PDGFR受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過程中STAT因子（STAT1、STAT3和STAT5）是重要的組成部分。STAT3的激活參與了GISTs的發(fā)生與發(fā)展。

2 STAT3與伊馬替尼治療

20年前，Hirota等在胃腸間質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了 KIT基因突變，這一發(fā)現(xiàn)為GISTs的治療方案及臨床研究掀開了全新的一頁(yè)[16]。隨后證實(shí)PDGFRA、KIT基因的突變導(dǎo)致酪氨酸激酶異常激活是GISTs主要的發(fā)病機(jī)制[17]。在此之后小分子酪氨酸激酶抑制劑的甲磺酸伊馬替尼的應(yīng)用改變了以往以手術(shù)切除為主的治療模式[18]。

對(duì)于PDGFRA來說，伊馬替尼主要作用于其下游信號(hào)通路的酪氨酸激酶，有大量研究表明，PDGFRA外顯子12及18發(fā)生突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者對(duì)于伊馬替尼是敏感的。而STAT3作為PDGFR通路下游的因子之一，伊馬替尼會(huì)作抑制其磷酸化的過程，使其無法向胞核內(nèi)發(fā)生移位，從而抑制GISTs進(jìn)一步的發(fā)展。

而對(duì)于KIT基因來說，一旦發(fā)生突變，KIT蛋白會(huì)在無需配體SCF參與下發(fā)生活化，活化的KIT蛋白會(huì)進(jìn)一步引起胞內(nèi)JAK2激酶的激活，STAT3作為其直接底物，會(huì)在JAK2激酶的催化下使其酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，活化的STAT3蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核，參與腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。而伊馬替尼作為KIT的靶向藥物，成功應(yīng)用于臨床[19]。對(duì)于KIT基因突變的患者，外顯子11突變經(jīng)伊馬替尼治療療效最好[20]，外顯子9突變次之，野生型患者效果最差。

3 總結(jié)與展望

總體來說STAT3與伊馬替尼治療密切相關(guān)，有可能是解決伊馬替尼耐藥問題的關(guān)鍵。隨著STAT3靶向藥物的研發(fā)，相信在以后會(huì)為胃腸道間質(zhì)瘤的治療打開全新的篇章。

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