劉紅 陳紫紅 左寒冬

【摘 要】核因子κB（NF-κB）是一種普遍存在于多種細(xì)胞質(zhì)中，參與調(diào)節(jié)多種炎性反應(yīng)的早期轉(zhuǎn)錄因子，活性氧（ROS）是一種細(xì)胞代謝或是外源性因素刺激產(chǎn)生的機(jī)體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，可參與細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)體生理功能。眾所周知，炎癥在消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，而NF-κB信號(hào)通路是重要的慢性炎癥信號(hào)通路，隨著研究的深入，不斷有學(xué)者提出ROS可以介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路參與各系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，本文將對(duì)近年來(lái)ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】活性氧（ROS）;核因子κB（NF-κB）;消化系統(tǒng)疾病;綜述

【Abstract】Nuclear factor-κB （NF-κB） is an early transcription factor that is ubiquitous in a variety of cytoplasm and participates in the regulation of a variety of inflammatory responses. Reactive oxygen species （ROS） is a signal transduction molecule produced by cell metabolism or exogenous factors， which can participate in cell apoptosis， gene expression， signal transduction and other physiological functions of the body.It is well known that inflammation in the development of digestive system disease is crucial， and the NF-κB signaling pathway is an important chronic inflammatory signaling pathways， with the deepening of the research， some scholars put forward continuously ROS can be mediated the NF-κB signaling pathways involved in each system disease development， this review will review the research progress of ROS-mediated NF-κB signaling pathway in digestive system diseases.

【Keywords】 reactive oxygen species（ROS）;nuclear factor-κB （NF-κB） ;diseases of the digestive system;review

在氧被還原時(shí)因獲得電子數(shù)不同會(huì)形成多種不同的產(chǎn)物，有些產(chǎn)物具有很強(qiáng)的氧化活性，是已知最強(qiáng)的氧化劑之一，人們把這種含有氧元素且較O2活潑的分子或自由基統(tǒng)稱為活性氧（ reactive oxygen species，ROS），起初認(rèn)為ROS是細(xì)胞代謝的正常副產(chǎn)物，由細(xì)胞代謝過(guò)程中活性氧過(guò)量產(chǎn)生，包括過(guò)氧化氫（ H2O2 ）、超氧陰離子（O2-） 、羥自由基（-OH） 等，但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)ROS不僅可由細(xì)胞正常代謝產(chǎn)生，也可由外源性因素刺激產(chǎn)生，是機(jī)體重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。一切需氧生物均能產(chǎn)生ROS，正常ROS可參與細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)體生理功能，因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)含有可滅活某些ROS的酶以及各種水溶性、脂溶性抗氧化劑等組成的防御系統(tǒng)，能將ROS轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚暂^低的物質(zhì)，使得機(jī)體氧化性損傷趨勢(shì)與抗氧化防御系統(tǒng)在正常生理情況下處于動(dòng)態(tài)平衡，因此保護(hù)機(jī)體不受損失;但若機(jī)體發(fā)生異常，ROS持續(xù)升高，則可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列損傷反應(yīng)，比如類脂中的不飽和脂肪酸發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而損傷細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[1，2]。

核因子κB （ nuclear factor-κB，NF-κB）是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括Rel （cRel）、p65 （RelA， NF-κB3）、RelB和p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）共5個(gè)亞單位，普遍存在于多種組織的多種細(xì)胞質(zhì)中，參與多種炎癥和免疫基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，作為早期轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB的激活不需要新翻譯出的蛋白進(jìn)行調(diào)控就能與多種細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合， 調(diào)控其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而可以在第一時(shí)間對(duì)有害細(xì)胞的NF-κB信號(hào)通路刺激作出反應(yīng)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性刺激、紫外線照射、內(nèi)毒素、氧自由基等多種因素都能夠活化NF-κB，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子 （如TGF-β1 ） 產(chǎn)生，激活的細(xì)胞因子又通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)而生成促炎遞質(zhì)，進(jìn)而介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[3，4，5]。

1 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與消化系統(tǒng)實(shí)質(zhì)臟器疾病的發(fā)生發(fā)展

1.1 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與急性胰腺炎

越來(lái)越多的報(bào)道表明氧化應(yīng)激及其產(chǎn)生的ROS在急性胰腺炎（acute pancreatitis ，AP）的炎癥反應(yīng)機(jī)制中起著重要作用，在生理?xiàng)l件下，組織中含有多種內(nèi)源性抗氧化酶如谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD），它們都可以清除ROS，防止脂質(zhì)過(guò)氧化。但在AP中，ROS過(guò)度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致ROS與內(nèi)源性抗氧化劑或抗氧化酶之間失衡，過(guò)量的ROS能直接或間接地激活NF-κB進(jìn)而損傷腎組織，導(dǎo)致腎功能不全和組織學(xué)改變，這可能也是AP引起腎損傷的機(jī)制之一，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制IκB降解可抑制NF-κB的活化，減輕AP對(duì)機(jī)體造成損傷的嚴(yán)重程度，從而抑制了過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制ROS介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路可能是減輕AP引起的腎損傷的一條新途徑[6]。

1.2 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與慢性胰腺炎

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的特點(diǎn)是胰腺內(nèi)外分泌功能的進(jìn)行性喪失，它是發(fā)展為胰腺癌（pancreatitis cancer，PC）的重要原因之一。近年來(lái)不斷有研究證實(shí)炎癥和氧化應(yīng)激在胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸被證實(shí)它可以通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)異常積累的ROS保護(hù)胰腺細(xì)胞使之存活，有學(xué)者經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)并提出LPS-TLR-4-ROS-NF-κB通路在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和胰腺細(xì)胞死亡過(guò)程中起著重要作用，即LPS通過(guò)激活TLR-4受體觸發(fā)炎癥通路，上調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻止LPS和TLR-4受體的結(jié)合可以抑制ROS-NF-κB通路，從而抑制炎癥反應(yīng)，防止炎癥性癌變，這條通路可能為調(diào)節(jié)代謝紊亂提供了新的治療策略[7]。

1.3 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與胰腺癌

PC是世界上最常見(jiàn)的具有早期侵襲和轉(zhuǎn)移特征的惡性腫瘤之一，沒(méi)有早期的檢測(cè)試驗(yàn)，大多數(shù)患者沒(méi)有特異性的癥狀或體征，因此大多數(shù)患者要到疾病晚期才會(huì)被診斷出來(lái)，疾病晚期往往療效不佳、預(yù)后很差，盡管付出了幾十年的努力，它的5年的存活率仍然只有5%左右?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一種由癌細(xì)胞分泌的蛋白水解酶，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程中起著重要的作用，可導(dǎo)致天然屏障的弱化和增強(qiáng)腫瘤的侵襲。MMP-2和MMP-9是PC中常見(jiàn)的升高酶，ROS可以通過(guò)多種信號(hào)途徑上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)?？鄥⑹且环N傳統(tǒng)的中草藥，具有獨(dú)特的抗癌作用，苦參堿是苦參中的有效成分，具有抗肝炎病毒感染、抗纖維化、抗炎、抗過(guò)敏和其他免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)多種信號(hào)通路抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和自噬。LIAN等[8]發(fā)現(xiàn)苦參堿能夠通過(guò)ROS/NF-κB/MMPs通路在體外減弱細(xì)胞內(nèi)的ROS來(lái)抑制PC細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，具有抗轉(zhuǎn)移和侵襲作用。

化療耐藥是PC治療中的一個(gè)難題，吉西他濱是臨床常用的化療藥物，據(jù)報(bào)道，吉西他濱和其他化療藥物一樣，可以誘導(dǎo)ROS作為效應(yīng)體，增強(qiáng)其抗癌能力，而NF-κB信號(hào)通路在炎癥和腫瘤中具有重要作用，在吉西他濱治療過(guò)程中，NF-κB可以被吉西他濱激活，ZHANG等證實(shí)了ROS參與了吉西他濱誘導(dǎo)的NF-κB/p65核易位，由此可見(jiàn)，ROS/NF-κB信號(hào)通路在PC化療耐藥中的重要作用，這條通路可能是是化療耐藥的新解釋，針對(duì)這些相關(guān)途徑和分子的策略有望提高PC患者化療的敏感性[9]。

1.4 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在人類惡性腫瘤中占很大比例，是全球第三大常見(jiàn)的癌癥相關(guān)死亡原因，是對(duì)全球性人類健康的主要威脅。目前針對(duì)HCC靶向治療的研究參差不齊，其機(jī)制較為復(fù)雜，近年來(lái)人們?nèi)諠u關(guān)注炎癥在HCC中的重要作用，因此NF-kB信號(hào)通路也隨之成為研究熱點(diǎn)，各種研究紛繁可見(jiàn)，LAMPIASI等[10]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)一種新型的NF-kB抑制劑—去羥甲基-環(huán)氧喹諾霉素（DHMEQ），它與塞來(lái)昔布聯(lián)合應(yīng)用可以更好地通過(guò)ROS與NF-kB信號(hào)通路相互作用在HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，發(fā)揮抗腫瘤作用，這為臨床上治療HCC患者提供了一個(gè)新的途徑。

2 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與消化系統(tǒng)空腔臟器疾病的發(fā)生發(fā)展

2.1 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與食管癌

食管癌（esophagus cancer，EC）是世界上第八大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第六大原因。在致癌過(guò)程中，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移依賴于細(xì)胞外基質(zhì)的降解，而細(xì)胞外基質(zhì)的降解主要是由MMPs催化的。LIU等[11]的研究證實(shí)促炎細(xì)胞因子IL-17A可通過(guò)ROS依賴，NF-κB介導(dǎo)的MMP-2和MMP-9活化來(lái)促進(jìn)食管腺癌細(xì)胞的侵襲性，為腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供了合適的微環(huán)境，這與早前就有報(bào)道的IL-17A通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的MMP表達(dá)促進(jìn)胃癌和結(jié)直腸癌的侵襲性相互佐證，由此可見(jiàn)，ROS-NF-κB信號(hào)通路通過(guò)其上下游調(diào)控基因和介質(zhì)在EC中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.2 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與壞死性小腸結(jié)腸炎

壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的威脅生命的胃腸道疾病之一，在其發(fā)病機(jī)制中，NF-κB、ROS、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。LPS一方面可以通過(guò)IRAK和TRAF6途徑，另一方面可以通過(guò)PI3K和Akt途徑誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，ROS異常積累后激活NF-κB進(jìn)而促進(jìn)了下游炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL‐6等）的釋放和其他介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇了NEC的發(fā)生發(fā)展，鑒于ROS在TLR4信號(hào)通路中調(diào)節(jié)NF-κB激活的作用，減少ROS的產(chǎn)生很可能是改善NEC的有效策略，近年來(lái)，有學(xué)者提出金槍魚(yú)脊骨蛋白（an antioxidant peptide from tuna backbone protein，APTBP）可以通過(guò)LPS激活TLR4信號(hào)通路，有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，在清除自由基和ROS方面具有較高的活性，因此APTBP下調(diào)ROS的清道夫作用在NF-κB信號(hào)通路和治療NEC方面引起人們的關(guān)注。YIN等[12]研究展示了APTBP治療后細(xì)胞間ROS確有減少、LPS激活的NF-κB信號(hào)通路活性減弱以及下游的炎性細(xì)胞因子（TNF-α，IL‐6等）也隨之減少，表明APTBP確實(shí)可以通過(guò)清除ROS減少NF-κB介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的釋放，從而減輕腸道炎癥。

2.3 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種特發(fā)性慢性炎癥性腸病，其發(fā)病機(jī)制涉及基因與環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用，雖然UC的確切發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，過(guò)度炎癥和異常免疫對(duì)UC的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，這種過(guò)度和不受控制的結(jié)腸組織炎癥導(dǎo)致持續(xù)的高水平ROS和無(wú)限制的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

ROS主要在炎癥細(xì)胞和上皮細(xì)胞中產(chǎn)生，上皮細(xì)胞中的ROS在UC的發(fā)生發(fā)展中起著重要和決定性的作用。LIAN等[13]表明，中草藥中提取的化合物casicin通過(guò)增加抗氧化酶過(guò)氧化還蛋白3和MnSOD的表達(dá)，可以明顯緩解葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的UC，抑制巨噬細(xì)胞中的AKT / NF-κB通路進(jìn)而減少ROS的產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子（IL‐1β，IL‐6，TNF‐α） 的釋放，減輕結(jié)腸的損傷。

2.4 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與直腸損傷

ROS可由外源性因素刺激產(chǎn)生，放射治療被廣泛應(yīng)用于盆腔腫瘤的治療，直腸是放射性損傷的高危器官，以往研究表明，輻射可通過(guò)血管損傷和組織重塑誘導(dǎo)缺氧，缺氧誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致直腸損傷。LIU等[14]研究證實(shí)端粒反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）通過(guò)抑制NF-κB和提高細(xì)胞自噬水平來(lái)減少缺氧誘導(dǎo)的ROS水平進(jìn)而減輕了輻照誘導(dǎo)的直腸晚期損傷。SHI[15]等也發(fā)現(xiàn)在腸道上皮細(xì)胞中，創(chuàng)傷弧菌（Vibrio vulnificus produces hemolysin，rVvhA）可以通過(guò)產(chǎn)生ROS而介導(dǎo)NF-κB依賴性細(xì)胞死亡。

2.5 ROS介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，具有快速轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差的特點(diǎn)，“炎癥-腺瘤-癌”學(xué)說(shuō)是目前比較公認(rèn)的CRC發(fā)生發(fā)展學(xué)說(shuō)，不論是UC、NEC、還是輻射導(dǎo)致的直腸損傷等，最終都可能發(fā)展成CRC。早前就有學(xué)者提出TNF-α促進(jìn)p47phox的膜易位來(lái)刺激ROS產(chǎn)生NADPH氧化酶（NOX），進(jìn)而激活NF-κB導(dǎo)致炎癥介質(zhì)IL-8的最終產(chǎn)生，癌細(xì)胞分泌的IL-8可以在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯（Andrographolide）通過(guò)抑制HCT116結(jié)直腸癌細(xì)胞中的NADPH氧化酶/ROS/NF-κB和Src/MAPKs/AP-1軸進(jìn)而拮抗 TNF-α誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)IL-8的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，影響腫瘤血管生成的微環(huán)境，但其是否可以延長(zhǎng)CRC患者的生存期還有待進(jìn)一步研究證實(shí)?？梢?jiàn)，ROS介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路在CRC的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，基本貫穿CRC的發(fā)生發(fā)展[16]。當(dāng)然也有學(xué)者提出雖然ROS和NF-kB在腸道腫瘤中均發(fā)揮著重要作用，但ROS和NF-kB是促進(jìn)RAC1下游腸干細(xì)胞增殖的兩個(gè)平行通路，RAC1誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和NF-kB激活促進(jìn)了Wnt驅(qū)動(dòng)的腸干細(xì)胞增殖和CRC的發(fā)生[17]。

3小結(jié)和展望

既往已有研究表明NF-κB的激活參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，ROS通過(guò)參與早期TLR4介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)從而調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄，之后一些報(bào)告也一致顯示，廣泛的抗氧化劑抑制了NF-κB的激活，由此可見(jiàn)ROS在調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路中扮演了一個(gè)重要的角色，異常積累的ROS很可能通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子釋放，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展。但目前ROS/NF-κB軸在有關(guān)胃和膽囊疾病方面的研究尚少，大多研究均將ROS和NF-κB分離，其實(shí)就以上所述可以大膽推測(cè)ROS/NF-κB軸可能也存在于胃、膽囊等消化系統(tǒng)疾病中。目前來(lái)看，ROS和NF-κB幾乎參與了整個(gè)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮著承上啟下的關(guān)鍵作用，不論是實(shí)質(zhì)還是空腔臟器，只要其發(fā)生與炎性反應(yīng)和應(yīng)激相關(guān)，ROS/NF-κB信號(hào)通路就可能被激活并產(chǎn)生和釋放一系列促炎因子，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，同時(shí)這些炎性因子的產(chǎn)生和釋放增多又會(huì)進(jìn)一步激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致最初炎癥信號(hào)不斷被放大，形成惡性循環(huán)，最終甚至可能導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控。

消化系統(tǒng)疾病在整個(gè)人類疾病譜中占有很大的比例，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推廣，如果能找到一條有關(guān)消化系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的共同通路，就有望開(kāi)發(fā)出針對(duì)該通路的靶向治療方式，那勢(shì)必又會(huì)將常見(jiàn)多發(fā)消化系統(tǒng)疾病的治療推向又一個(gè)高峰。當(dāng)然，這必然會(huì)面臨許許多多挑戰(zhàn)，比如：消化系統(tǒng)不同疾病中ROS/NF-κB信號(hào)通路的上游調(diào)控基因和下游炎性細(xì)胞因子又有所不同，目前的研究證據(jù)尚不能證明某些特定基因或是炎性因子必定存在于某些疾病或不存在于某些疾病;又比如其他因素是否也參與了炎癥和應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展，與種族、年齡、遺傳、環(huán)境等是否有關(guān)，畢竟在不同區(qū)域同一疾病的發(fā)病率和患病率是不盡相同的;還有的學(xué)者提出ROS具有濃度依賴性，一定濃度下具有誘發(fā)疾病發(fā)生的趨勢(shì)，而如果濃度足夠則可能誘導(dǎo)腫瘤凋亡，那某種意義上ROS是否可能成為一種治療疾病的新型靶點(diǎn)呢？ROS/NF-κB信號(hào)通路在消化系統(tǒng)疾病中的作用與在其他系統(tǒng)疾病中的作用是否相同，有何區(qū)別，ROS是上調(diào)還是下調(diào)NF-κB等這些疑問(wèn)還有待未來(lái)更多的研究證據(jù)支持和解釋。

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