蔣理添 王昊德 鄭 義 方 青 伍麗群

深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心，深圳，518000

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒引起的肺炎命名為Coronavirus Disease 2019(以下簡稱COVID-19)，目前國際病毒分類委員會已正式命名該新型冠狀病毒為SARS-CoV-2[1]。截至2020年2月25日10時，全國累計報告確診病例77779例，累計治愈27354例，累計死亡病例2666例，現(xiàn)有重癥病例9126例，現(xiàn)存疑似病例2824例。國外疫情情況報告累計確診病例2370例，累計治愈240例，累計死亡病例33例，其中韓國確診893例，日本確診851例，意大利確診230例。根據(jù)《傳染病防治法》的相關(guān)規(guī)定，基于目前對新型冠狀病毒感染的肺炎的病原、流行病學(xué)、臨床特征等特點的認(rèn)識，國家衛(wèi)生健康委決定將2019新型冠狀病毒感染的肺炎納入法定傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[2]。

冠狀病毒(Coronaviruses，CoVs)是一種有包膜的正鏈單股RNA病毒，其包膜具有特有的太陽帽狀刺突。冠狀病毒亞科被分為α、β、γ和δ四個屬，目前已有7株CoVs被證實可感染人類，其中包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(SARSr-CoV)、中東綜合征相關(guān)冠狀病毒(MERSr-CoV)以及本次新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)均屬于β屬冠狀病毒(《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》)。SARS-CoV-2的基因與SARS-CoV基因組表現(xiàn)出較高的序列同源性(LU等的研究提示為79%，CHAN等的研究提示為82%)，與MERS具有40%基因序列同源性[3-4]。病毒是嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞型微生物，細(xì)胞免疫在消除病毒感染過程中起主導(dǎo)作用，有證據(jù)顯示，有效的機體免疫應(yīng)答在冠狀病毒相關(guān)疾病的預(yù)后發(fā)揮重要作用[5-6]。因此，在缺少COVID-19特效藥的背景下，免疫調(diào)節(jié)類藥物引起大家的關(guān)注，尤其是針對細(xì)胞免疫的胸腺肽類藥物。

胸腺肽類藥物臨床應(yīng)用廣泛，其在病毒性肝炎(HBV、HCV)、感染性疾病、免疫缺陷性疾病(HIV)、膿毒血癥和腫瘤等疾病治療方面已經(jīng)顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)作用和應(yīng)用前景[7]。SARS-CoV-2和HCV、HIV均作為RNA病毒，從一般病毒感染和個體免疫應(yīng)答的角度以及以往關(guān)于SARS和MERS的治療經(jīng)驗考慮，胸腺肽類藥物可能對COVID-19有預(yù)防和治療作用。因此胸腺肽類藥物中的胸腺法新被上海市、天津市醫(yī)藥集采中心、四川省藥事管理質(zhì)量控制中心等多地的相關(guān)部門納入COVID-19防控藥品清單，廣東省衛(wèi)健委將胸腺法新列入了治療方案，深圳市第三人民醫(yī)院(國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心)也將胸腺法新作為免疫治療措施納入防控。在COVID-19疫情期間，眾多奔赴武漢支援的醫(yī)護人員出征前也注射胸腺法新，以期通過提高免疫力，降低病毒感染率。本研究旨在通過對胸腺肽類藥既往用于預(yù)防或治療冠狀病毒肺炎的研究進行系統(tǒng)整理歸納，探討胸腺肽類藥用于預(yù)防或治療COVID-19可能性，盡快為臨床疾病診療及預(yù)防用藥提供循證依據(jù)。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wangfang Data)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane library、PubMed等數(shù)據(jù)庫檢索研究文獻、研究報告、會議論文等相關(guān)資料。檢索關(guān)鍵詞包括胸腺、胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新、SARS，MERS等關(guān)鍵詞，檢索時間從2003年1月1日至2020年2月19日。根據(jù)數(shù)據(jù)庫不同或者檢索出來的文獻數(shù)量，適當(dāng)調(diào)整檢索策略，如當(dāng)關(guān)鍵詞作為主題詞檢索時所檢索到的文獻較少，可將關(guān)鍵詞擴展到全文檢索。中文數(shù)據(jù)庫如知網(wǎng)：主題詞=胸腺 and 主題詞=SARS or 主題詞=胸腺 and 主題詞=MERS；英文數(shù)據(jù)庫以PUBMED為例：(Thymosin[All fields] or Thymopentin[All fields] or Thymalfasin[All fields]) and (SARS[All fields] or MERS[All fields])。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸腺肽類藥物治療或預(yù)防SARS、MERS的研究；②胸腺肽類藥物治療或預(yù)防SARS、MERS的不良反應(yīng)分析研究；③胸腺肽類藥物作用機理與SARS、MERS疾病機制的相關(guān)研究；④相關(guān)因素分析；⑤指南性文件，包括：臨床指南、診療方案、國家級學(xué)會或團體的專家共識等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物試驗或離體細(xì)胞試驗；②重復(fù)發(fā)表文獻；③僅有摘要無全文的文獻資料或數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻。

2 結(jié)果

2.1文獻梳理結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫初步系統(tǒng)文獻檢索總共得到文獻116篇，其中中文數(shù)據(jù)庫109篇，英文數(shù)據(jù)庫7篇，排除重復(fù)研究29篇后剩下87篇。按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行初步篩選后排除不符合文獻49篇剩下38篇。再經(jīng)過閱讀全文，排除僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整研究后最終納入文獻24篇，其中中文23篇，英文1篇。納入文獻全部是與SARS相關(guān)的研究，其中，關(guān)于胸腺肽類藥可能用于治療COVID-19的相關(guān)研究文獻13篇，胸腺肽類藥可能用于預(yù)防COVID-19的相關(guān)研究文獻3篇以及胸腺肽類藥用于預(yù)防SARS的不良反應(yīng)相關(guān)研究文獻8篇。文獻檢索流程圖如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程

2.2 胸腺肽類藥可能用于治療COVID-19的相關(guān)研究

2.2.1 胸腺肽類藥用于早期COVID-19患者。大量的研究表明，SARS病毒不僅能引起多臟器的損害，而且能破壞機體的免疫系統(tǒng)，引起T淋巴細(xì)胞亞群的改變[8]。照日格圖的研究顯示，30例臨床診斷為SARS患者的血液標(biāo)本檢測結(jié)果表明，SARS患者CD+和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著減低，分別為(265±108)/mm3和(274±174)/mm3，而正常對照組(健康獻血員等)的結(jié)果則分別為(858±273)/mm3和(584±173)/mm3(P<0.0001)[9]。同時王秀娥的研究也證實了SARS患者在發(fā)病早期細(xì)胞免疫系統(tǒng)有損傷，CD3+、CD4+和CD8+均有不同程度的下降，70%的SARS患者淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)低于1000/mm3[10]。因此可說明SARS疾病的早期有顯著的甚至是嚴(yán)重的免疫抑制，而且CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞都有明顯的減低，提示疾病早期應(yīng)增強患者免疫能力。唐桂蘭的研究顯示，通過對SARS早期患者應(yīng)用大劑量的胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)劑，通過刺激前T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成具有細(xì)胞免疫功能的T淋巴細(xì)胞，能改善CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，對于治療SARS是有益的[11]。

新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)證明了COVID-19在疾病早期同樣存在免疫抑制、淋巴細(xì)胞減少等實驗室檢查表現(xiàn)。這為早期COVID-19患者使用胸腺肽類藥治療提供了可能性依據(jù)。

2.2.2 胸腺肽類藥用于嚴(yán)重肺損害階段的COVID-19患者。SARS患者損害最為嚴(yán)重的器官是肺和淋巴器官，在SARS期間已經(jīng)基本達成共識是機體免疫損害的結(jié)果，尸檢也已證實SARS患者的淋巴器官(如脾臟和淋巴結(jié))嚴(yán)重受損是機體超強免疫反應(yīng)的表現(xiàn)[12-13]，這成為大劑量使用激素(免疫抑制劑)治療的重要依據(jù)，臨床實踐也證實激素療法是有效和正確的，這也提示了對于SARS，采用增強機體免疫力的方法要慎重。邢杰的研究顯示，在SARS患者進入嚴(yán)重肺損害階段時使用胸腺肽類免疫增強劑是錯誤的[14]?？姇暂x的研究認(rèn)為，SARS患者進入嚴(yán)重肺損害階段時使用胸腺肽類免疫增強劑是錯誤的[15]。但是，如果患者肺部病變趨于好轉(zhuǎn)，而繼發(fā)性感染(尤其是真菌感染)成為主要并發(fā)癥或患者使用大劑量激素之后為了預(yù)防感染、增強抗感染治療的效果，可以考慮使用免疫增強劑，不可盲目用藥。

《新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報告》顯示，COVID-19 主要是引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)[16]。在專家采訪中表示，雖然目前大部分新型冠狀病毒感染患者癥狀較輕，但是部分患者會早期病情較輕，后期突然加重，最終死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎癥風(fēng)暴”，即細(xì)胞因子風(fēng)暴(Cytokine Storm)。細(xì)胞因子風(fēng)暴是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過度激活，一旦發(fā)生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。細(xì)胞因子風(fēng)暴在SARS、MERS中都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[17]。發(fā)表在《柳葉刀》的一項研究表明，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細(xì)胞，與SARS-CoV一樣，病毒顆粒通過呼吸道粘膜擴散，感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。綜上研究結(jié)果提示，到目前為止尚無證據(jù)證明胸腺肽類免疫增強劑在COVID-19患者嚴(yán)重肺損害階段的治療效果，需要慎用。

2.2.3 合理使用胸腺肽類藥物治療COVID-19可能具有較好的疾病預(yù)后。趙杰的研究顯示SARS患者多伴有細(xì)胞免疫受損，主張應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽類藥物，認(rèn)為胸腺肽α1療效較好，有助于提高機體的免疫功能，促進病毒的清除[19]。袁靜的研究是對深圳地區(qū)46例SARS患者的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后進行分析，其中將22例SARS患者按是否使用胸腺肽α1分為兩組，比較兩組的肺纖維化發(fā)生率[20]。結(jié)果顯示，22例患者中使用胸腺肽α1者有14例，其中僅2例(14.3%)發(fā)生肺纖維化；未用胸腺肽者有8例，其中有6例(75.0%)發(fā)生肺纖維化。可見，使用胸腺肽α1可明顯降低肺纖維化發(fā)生率(p<0.05)。徐遠(yuǎn)達的研究通過對2002年12月至2003年12月廣東省收治的1278例臨床診斷SARS和疑似SARS患者的臨床數(shù)據(jù)庫進行分析，評價免疫調(diào)節(jié)劑對SARS患者的作用[21]。研究結(jié)果顯示，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑者的住院時間是未用免疫調(diào)節(jié)劑者的0.671倍。合理使用胸腺肽類藥物治療COVID-19可能具有較好的疾病預(yù)后，建議開展相關(guān)臨床試驗，以提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

2.3 胸腺肽類藥可能用于預(yù)防COVID-19的相關(guān)研究

2.3.1 胸腺肽類藥對SARS的預(yù)防作用。從一般病毒感染和個體免疫應(yīng)答的角度考慮，通過使用胸腺肽類藥物進行人工被動免疫，可使機體細(xì)胞免疫功能增強，可能有助于預(yù)防病毒感染。因此在2003年SARS期間，很多人都使用了胸腺肽類免疫增強劑來預(yù)防SARS。盧岳青的研究顯示，在SARS期間解放軍305醫(yī)院通過給3485例健康人員注射胸腺五肽來預(yù)防SARS，其中非醫(yī)務(wù)人員2893例，醫(yī)務(wù)人員544例，一線醫(yī)務(wù)人員48例，最終結(jié)果顯示無一例人員感染SARS[22]。但由于研究并未監(jiān)測細(xì)胞免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)，也未進行設(shè)置對照組研究，因此尚不能確定胸腺五肽對SARS有預(yù)防作用。同樣，張顯杰的研究顯示，解放軍309醫(yī)院預(yù)防性使用胸腺五肽，創(chuàng)造了全院醫(yī)護人員無1例感染的奇跡，但也由于未設(shè)置對照組以及同時存在實施多種防護措施等混雜因素，因此也不能證明胸腺五肽對SARS的預(yù)防作用，更不能證明胸腺肽類藥物對COVID-19預(yù)防作用[23]。

2.3.2 胸腺肽類藥對于其他呼吸道感染的預(yù)防效果。另外有研究顯示，胸腺肽在預(yù)防呼吸道感染方面具有效果[24]。研究報道在一項62例慢性阻塞性肺疾病(COPD)老年患者的RCT研究中顯示，口服胸腺肽對預(yù)防老年慢性阻塞性肺疾病呼吸道感染具有顯著效果，治療組感染次數(shù)明顯少于對照組。在另一項120例反復(fù)呼吸道感染患兒的RCT研究顯示，胸腺肽聯(lián)合維生素A在預(yù)防小兒反復(fù)呼吸道感染效果上明顯優(yōu)于對照組(常規(guī)使用維生素A膠囊)，但無法證明胸腺肽單獨預(yù)防上呼吸道感染的效果。

2.3.3 胸腺肽類藥用于預(yù)防SARS的不良反應(yīng)。由于當(dāng)時對此病的病因、發(fā)病機制、防治措施還沒有清晰的認(rèn)識，人們產(chǎn)生心理恐慌，社會上出現(xiàn)了近乎全人群預(yù)防用藥的現(xiàn)象，據(jù)《SARS流行期間預(yù)防用藥問題及其研究》的調(diào)查，在海淀區(qū)5185位被調(diào)查對象中，預(yù)防用藥者占79.3%。有多篇文章顯示，在SARS期間健康人群預(yù)防性使用胸腺肽類免疫增強劑出現(xiàn)了多種不良反應(yīng)[25-32]。胸腺肽類制劑的不良反應(yīng)主要集中于過敏反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)，輕度反應(yīng)的主要表現(xiàn)為發(fā)熱、注射部位紅腫疼痛、蕁麻疹皮疹、惡心、頭暈、胸悶、無力、心律失常等；嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括過敏性休克、剝脫性皮炎、喉頭水腫及急性炎性脫髓鞘腦病。研究顯示，發(fā)生的不良反應(yīng)以胸腺肽所占比例最高且程度嚴(yán)重，發(fā)生率為11.72%；胸腺五肽和胸腺肽α1(胸腺法新)相比較少，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.53%和4.41%?？赡苡捎谛叵匐氖菑慕】敌∨５葎游锏男叵俳M織中提取的小分子多肽，以至于變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高。

3 討論

胸腺是機體的重要中樞免疫器官，不僅為T細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟提供場所，還可分泌多種多肽類激素。目前臨床常用的胸腺肽類藥物有胸腺肽(Thymosin)、胸腺五肽(Thymopentin)和胸腺法新(Thymosin)，均與胸腺分泌的多肽激素有關(guān)[33]。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一組多肽，是從健康小牛等動物的胸腺組織中提取的具有非特異性免疫效應(yīng)的小分子多肽。胸腺五肽和胸腺法新來源于胸腺中分離純化的兩類多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ，TP-Ⅱ)和胸腺肽 α1。TP-Ⅱ由49個氨基酸組成，其免疫活性中心是位于肽鏈的第32～36位氨基酸組成的五肽片斷，具有與TP-Ⅱ相同的生理功能，據(jù)此活性中心合成的結(jié)構(gòu)相似藥物稱為胸腺五肽。胸腺法新是按照人體天然存在的胸腺肽α1化學(xué)合成，由28個氨基酸組成的注射用小分子多肽類免疫制劑。藥理試驗表明，胸腺肽類藥物可促進T前體淋巴細(xì)胞分化為成熟T細(xì)胞，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，具有免疫調(diào)節(jié)功能[34]。其還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素、干擾素等因子產(chǎn)生，使機體受抑制的免疫功能得到改善[35]。

胸腺肽類免疫增強劑由于其可促進T細(xì)胞在胸腺內(nèi)增生、分化及成熟，有增強機體免疫的功能而臨床應(yīng)用廣泛，在病毒性肝炎、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、膿毒血癥和腫瘤等疾病治療方面均有較好效果，同時在2003年SARS爆發(fā)期間也具有廣泛運用。兩項醫(yī)院臨床用藥變化分析研究[36-37]也顯示了在SARS期間胸腺肽類免疫增強劑用量劇增，其費用占藥品總費用的47.51%。但多數(shù)研究對胸腺肽類免疫增強劑用于治療或預(yù)防SARS和MERS的說辭褒貶不一。目前正值COVID-19全球爆發(fā)時期，本研究通過對胸腺肽類免疫增強劑既往用于預(yù)防或治療冠狀病毒肺炎的研究文獻進行梳理，探討胸腺肽類藥物用于預(yù)防或治療COVID-19可能性，盡早為臨床診療及預(yù)防用藥提供循證依據(jù)。

在治療方面，SARS-CoV和SARS-CoV-2都能破壞早期機體的免疫系統(tǒng)，引起T淋巴細(xì)胞亞群的改變，存在顯著或嚴(yán)重的免疫抑制。早期使用胸腺肽類藥物可能有助于提高機體的免疫功能，改善CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，促進病毒的清除。同時還可能降低患者肺纖維化發(fā)生率，縮短患者住院時間，對疾病的預(yù)后具有較好效果。當(dāng)COVID-19患者進入嚴(yán)重肺損害階段時，就不考慮使用胸腺肽類免疫增強劑，因為SARS和COVID-19患者的肺和淋巴器官受到的損害大部分是來源于免疫損害。但是，如果患者肺部病變趨于好轉(zhuǎn)，繼發(fā)性感染成為主要并發(fā)癥或使用大劑量激素之后導(dǎo)致免疫抑制并為了預(yù)防感染或增強抗感染治療的效果，可以考慮使用免疫增強劑。因此推斷胸腺肽類藥物在COVID-19的治療早期可能具有一定的效果，不嚴(yán)重肺損害階段慎用，具體需根據(jù)病情變化情況靈活使用，絕不可盲目用藥。需盡快開展胸腺肽類藥物治療COVID-19的臨床試驗，提供真實世界數(shù)據(jù)證據(jù)。

在預(yù)防方面，根據(jù)梳理的研究結(jié)果顯示，尚無證據(jù)顯示胸腺肽類藥物對COVID-19有預(yù)防作用，尤其是健康人群，盲目使用胸腺肽類免疫增強劑可能會增加感染的風(fēng)險。有研究顯示，胸腺肽類制劑可使人體內(nèi)低下的細(xì)胞免疫功能活躍，T淋巴細(xì)胞的CD3+、CD4+和CD8+等亞群升高，而對免疫功能已活躍者，本品反可表現(xiàn)為下調(diào)作用。而且胸腺肽來源于動物，變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率較高；胸腺五肽和胸腺法新皆為注射劑型，使用時容易發(fā)生注射部位不良反應(yīng)，使用應(yīng)特別謹(jǐn)慎[38]。因此建議對本身免疫力功能低下，及有胸腺肽類藥物相關(guān)適應(yīng)證的，如慢性乙型肝炎、T細(xì)胞缺陷病、自身免疫性疾病，腫瘤患者和免疫功能低下的老年患者，可以遵循醫(yī)囑使用胸腺法新或胸腺肽類藥物以增強和調(diào)節(jié)自身免疫功能。其他人群建議檢驗相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)評估細(xì)胞免疫功能后再作考慮。

本研究的局限性在于系統(tǒng)檢索到的文獻數(shù)量不多，又因缺乏質(zhì)量高、隨機對照研究研究等，因此無法開展薈萃分析，證據(jù)等級不高。期待盡快開展更多的大樣本、多中心的隨機對照試驗以及真實世界研究，為胸腺肽類藥物是否能用于預(yù)防或治療COVID-19提供更有力的循證依據(jù)。