高 巖 于艷梅 高志輝 王毅禎

1 佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154000； 2 牡丹江心血管病醫(yī)院糖尿病分院

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)糖尿病的總體患病率為11.6%，患病人數(shù)高達(dá)1.14億。其中，未診斷的糖尿病患者占總數(shù)的63%[1]。如此高發(fā)病率、低診斷率導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，糖尿病腎病(DKD)是其嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，亦屬于慢性腎臟疾病的一種。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后進(jìn)展至終末期腎病的速度是其他腎臟疾病的14倍[2]。胰島素抵抗是貫穿于糖尿病始終的主要因素，亦是糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展的重要影響因子。因此，本研究旨在探討患者在不同的腎臟損傷階段其胰島素抵抗(IR)與胱抑素C的相關(guān)性，從而為疾病的診療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究篩選2017年1月—2019年6月于牡丹江心血管病醫(yī)院糖尿病分院入院并確診為2型糖尿病(T2DM)合并慢性腎臟疾病(CKD)的患者629例。其中，男334例，女295例，平均年齡(63.31±10.66)歲。根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)，按照患者腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平，將其分為5組：eGFR<15ml/(mino1·73m2)為一組81例；eGFR 15～30ml/(min·1.73m2)為二組66例；eGFR 30～45ml/(min·1.73m2)為三組87例；eGFR 45～60ml/(min·1.73m2)為四組135例；eGFR 60～90ml/(min·1.73m2) 為五組260例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病的診斷根據(jù)1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。慢性腎臟疾病的診斷及分期參照2007年美國(guó)糖尿病并慢性腎臟病臨床指南(K/DOQI)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往或現(xiàn)在患有胰腺炎或其他胰腺疾病；(2)患有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性代謝紊亂性疾病；(3)患有高血壓病；(4)存在急性腎功能損傷、腎臟惡性腫瘤等腎臟相關(guān)疾??；(5)存在急性活動(dòng)性感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；(6)存在傳染性疾病，如乙肝、結(jié)核等。

1.4 研究方法

1.4.1 病史采集：收集并整理入組患者一般情況，包括性別、年齡、身高、體重，并計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m2)]。

1.4.2 生化指標(biāo)：囑患者于次日清晨采集空腹血標(biāo)本，并送至本院檢驗(yàn)科測(cè)定其空腹血糖、空腹C肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐、胱抑素C、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)等生化指標(biāo)。

1.4.3 計(jì)算Homa-IR(CP)及eGFR：(1)根據(jù)計(jì)算公式，代入空腹血糖及空腹C肽數(shù)值計(jì)算Homa-IR(CP)指數(shù)：Homa-IR(CP)=1.5+FPG(mmol/L)×FCP(pmol/L)/2 800。(2)根據(jù)MDRD改良公式，代入患者性別、年齡及血肌酐值計(jì)算eGFR水平：eGFR=175×Cr(mg/dl)-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS20.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)與百分比表示，并采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析。兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5組一般資料比較 本研究共入組629例患者，男334例(53.1%)，女295例(46.9%)，平均年齡(63.31±10.66)歲。5組患者組間比較結(jié)果為：BMI、空腹C肽、糖化血紅蛋白、甘油三酯、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)于組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 5組一般資料比較

注：BMI 體質(zhì)指數(shù)，HbA1c 糖化血紅蛋白，HDL-C 高密度脂蛋白，LDL-C 低密度脂蛋白，Homa-IR(CP) 胰島素抵抗指數(shù)。

2.2 eGFR與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 將組間具有差異的指標(biāo)與eGFR作Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BMI、HbA1c、甘油三酯與eGFR呈正相關(guān)，而空腹C肽、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表2。由此可知，隨著患者eGFR水平的下降，其BMI、甘油三酯及HbA1c隨之下降，而Homa-IR(CP)反而升高。

2.3 胱抑素C與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 將組間具有差異的指標(biāo)與胱抑素C作Pearson相關(guān)性分析可見，BMI、HbA1c、甘油三酯與胱抑素C呈負(fù)相關(guān)，而空腹C肽、血肌酐、Homa-IR(CP)與胱抑素C呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。隨著患者胱抑素C水平的升高，其eGFR水平下降、腎臟功能減退，而胰島素抵抗程度卻隨之加重。

表2 組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)與eGFR的相關(guān)性分析

注：*在置信度(雙測(cè))為0.05 時(shí)，相關(guān)性是顯著的。**在置信度(雙測(cè))為0.01 時(shí)，相關(guān)性是顯著的。

表3 組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)與胱抑素C的相關(guān)性分析

注：*在置信度(雙測(cè))為0.05 時(shí)，相關(guān)性是顯著的。**在置信度(雙測(cè))為0.01 時(shí)，相關(guān)性是顯著的。

2.4 Homa-IR(CP)兩兩對(duì)比分析 將5組患者的Homa-IR(CP)作組間兩兩對(duì)比發(fā)現(xiàn)，三組與四組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)，見表4。即當(dāng)患者eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)階段時(shí)，其胰島素抵抗程度較前一階段將有明顯的加重。

表4 Homa-IR(CP)組間兩兩對(duì)比

3 討論

近年來，糖尿病的發(fā)病率上漲幅度大增，在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)廣泛流行的趨勢(shì)。且高發(fā)的并發(fā)癥、致殘率和致死率使其成為影響人類健康的主要疾病之一。糖尿病合并CKD目前已是引起終末期腎病的首要原因。Weyer C等[3]已明確表示，胰島素抵抗貫穿于糖尿病的始終，且與其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此筆者考慮，T2DM患者合并CKD其腎臟功能的損傷程度與胰島素抵抗亦具有一定的相關(guān)性。胱抑素C是一種低分子堿性非糖化蛋白，屬于小分子蛋白質(zhì)。它由腎小球?yàn)V過后被近曲小管吸收，致使經(jīng)尿排出量極少。而CKD的患者其腎臟足細(xì)胞嚴(yán)重受損，腎小球?yàn)V過增加而重吸收減少，從而使尿中胱抑素C的含量迅速升高，成為反映腎臟功能受損情況的敏感標(biāo)志物之一。國(guó)內(nèi)外已有大量臨床資料顯示[4-6]，胱抑素C的水平與腎臟損傷具有密切的相關(guān)性，隨著腎功能損害的加重，胱抑素C水平持續(xù)升高。本研究結(jié)果與既往報(bào)道結(jié)果相符。

在本研究中，將Homa-IR(CP)分別與eGFR、胱抑素C作相關(guān)性分析可知，T2DM患者合并CKD其Homa-IR(CP)與eGFR呈負(fù)相關(guān)，而與胱抑素C呈顯著正相關(guān)性。同時(shí)，患者的胱抑素C與eGFR呈負(fù)相關(guān)。由此可知，隨著患者腎臟功能損傷的加重，其血中胱抑素C的水平隨之增加，胰島素抵抗的程度也隨之加重。波蘭的一項(xiàng)研究也曾指出，在1型糖尿病的人群中，胱抑素C與胰島素抵抗呈正相關(guān)性，胱抑素C可增加患者形成胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由本研究結(jié)果可知，當(dāng)患者的eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)時(shí)，其胰島素抵抗程度較前一階段會(huì)有明顯的加重。此時(shí)，隨著患者腎臟功能的減退，其胰島素抵抗加重、胰島素敏感性降低，可導(dǎo)致外源性胰島素?zé)o法得到充分利用，從而血糖水平難以調(diào)控。而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[7]，波動(dòng)性高血糖可引起動(dòng)脈壁的急性損害，或氧化應(yīng)激的直接毒性作用破壞內(nèi)皮細(xì)胞，從而影響多種細(xì)胞因子的水平，導(dǎo)致腎臟進(jìn)一步損傷。由此可見，腎臟損傷與胰島素抵抗之間易形成惡性循環(huán)狀態(tài)。因此，臨床中對(duì)于本階段的患者，在給予適量外源性胰島素降糖治療的同時(shí)，可考慮聯(lián)合合適的口服藥來增加胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗程度，從而有效地避免血糖波動(dòng)帶來的不利影響。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，隨著T2DM合并CKD患者其胱抑素C水平的升高，BMI呈下降趨勢(shì)?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外大多學(xué)者的研究對(duì)象僅為糖尿病患者，其BMI與胱抑素C的相關(guān)性分析結(jié)果則呈正相關(guān)[8]。這與本研究結(jié)果不符，考慮與本研究的納入對(duì)象合并有CKD有關(guān)，而其具體機(jī)制則有待進(jìn)一步探究。

綜上所述，胰島素抵抗是T2DM重要的始動(dòng)因素，也是糖尿病腎病的重要參與者之一。2型糖尿病合并慢性腎臟疾病的患者，其Homa-IR(CP)與eGFR呈負(fù)相關(guān)，而與胱抑素C呈正相關(guān)。由此可知，胰島素抵抗程度與腎臟功能損傷之間具有明確的相關(guān)性，隨著患者腎臟功能損傷程度的加重，其胰島素抵抗的程度亦隨之加重。且當(dāng)患者eGFR處于30～45ml/(min·1.73m2)時(shí)，其胰島素抵抗的加重程度最為顯著。處于不同腎臟損傷階段的患者，其胱抑素C的水平不同，胰島素抵抗的程度亦不相同，應(yīng)及時(shí)給予關(guān)注且及時(shí)調(diào)整治療方案，防治血糖波動(dòng)帶來的負(fù)面影響。