徐曉輝，白淑娟，王志紅，王帥兵，謝 忱，梁 肖，楊文杰，陳 露

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052；2.哈密市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心保健部，新疆 哈密 839000；3.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450014；4.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院民生實事辦公室，河南 鄭州 450052；5.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 鄭州 450001)

宮頸癌是我國第2大女性惡性腫瘤，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約57萬，死亡病例約31.1萬[1]。我國近20 a宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[2]。中國腫瘤監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示2015年我國宮頸癌新發(fā)病例 9.89萬，死亡病例3.05萬[3]，農(nóng)村地區(qū)宮頸癌發(fā)病率高于城市[4]，西北部和中部地區(qū)宮頸癌死亡率較高[5]。WHO建議全球開展宮頸癌篩查和早診早治，在美國、英國、瑞典等發(fā)達(dá)國家，宮頸癌發(fā)病率和死亡率在開展篩查后呈大幅下降[6]。

河南省委、省政府高度重視我省婦女健康，2018年至2019年連續(xù)將農(nóng)村地區(qū)適齡婦女宮頸癌免費(fèi)篩查列為省重點民生實事。我省婦女人口眾多，醫(yī)療資源有限，如何讓有限的資源發(fā)揮最大的效果，如何及早檢出宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)及以上病變是丞待解決的重要問題。因此，需要對現(xiàn)有的幾種宮頸癌篩查方法進(jìn)行評價，篩選出適宜當(dāng)?shù)氐暮Y查技術(shù)。本研究以2019年河南省農(nóng)村適齡婦女免費(fèi)宮頸癌篩查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過對宮頸脫落細(xì)胞巴氏涂片、液基細(xì)胞學(xué)檢查(liquid based cytology，LBC)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查這3種篩查方法檢出CINⅡ級及以上病變的效果的評價，探討適合我國中西部農(nóng)村地區(qū)推廣開展農(nóng)村適齡婦女大規(guī)模宮頸癌篩查的有效性和可行性較高的方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象以2019年1月至12月自愿參加河南省農(nóng)村地區(qū)免費(fèi)宮頸癌篩查的158個區(qū)縣的共2 023 484例婦女作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)農(nóng)村戶籍；2)年齡35～64歲；3)2018年未接受免費(fèi)宮頸癌篩查；4)簽署知情同意書；5)排除妊娠；6)既往無宮頸癌病史、無子宮全切除手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述任何入選條件之一者。

1.2 研究方法

1.2.1 項目點 將開展免費(fèi)宮頸癌篩查的共計158個區(qū)縣納入本研究，每個區(qū)縣由當(dāng)?shù)匦l(wèi)健委根據(jù)技術(shù)水平選取1～3個定點篩查機(jī)構(gòu)，并根據(jù)轄區(qū)35～64歲婦女人數(shù)下達(dá)宮頸癌篩查任務(wù)數(shù)。

1.2.2 篩查方法及分組 89個區(qū)縣采用宮頸脫落細(xì)胞巴氏涂片作為初篩方法(巴氏涂片組，篩查流程見圖1)，29個區(qū)縣采用LBC作為初篩方法(LBC組，篩查流程見圖1)，40個經(jīng)濟(jì)水平較好的區(qū)縣采用HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查作為初篩方法(聯(lián)合篩查組，篩查流程見圖2)。

1.2.3 檢測技術(shù) 1)細(xì)胞學(xué)檢測：用特制的宮頸細(xì)胞刷(或刮板)取材，將刷取的細(xì)胞標(biāo)本均勻薄涂于載玻片上或LBC保存液中。采用宮頸細(xì)胞學(xué)TBS(2014)報告系統(tǒng)，以未明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)為臨界值，≥ASC-US的婦女行免費(fèi)的陰道鏡檢查；2)HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查：取材時先取子宮頸脫落細(xì)胞標(biāo)本，再取HPV標(biāo)本。部分地區(qū)采用價格便宜、對檢測條件要求較低的Care HPV檢測，部分地區(qū)采用高危型HPV分型檢測。HPV 16/18型陽性行陰道鏡檢查；HPV其他型別陽性或HPV陽性未分型且細(xì)胞學(xué)≥ASC-US行陰道鏡檢查；HPV結(jié)果陰性但細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為以下異常行陰道鏡檢查：細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為非典型鱗狀細(xì)胞不除外高度病變(atypical squamous cells， cannot rule out a high grade lesion，ASC-H)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-

圖1 免費(fèi)宮頸癌篩查服務(wù)流程圖(宮頸細(xì)胞學(xué)檢查：巴氏涂片、LBC)

grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)、不典型宮頸管腺細(xì)胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌；3)陰道鏡檢查：統(tǒng)一陰道鏡檢查技術(shù)操作規(guī)范，陰道鏡檢查不滿意時，行宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage，ECC)。如發(fā)現(xiàn)可疑病變，則行活檢；細(xì)胞學(xué)結(jié)果為AGC、ASC-H或≥HSIL時，同時行ECC；4)組織病理檢查：由指定的市級或縣級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病理科醫(yī)師負(fù)責(zé)制片、閱片，陽性病理報告由高年資病理科醫(yī)師復(fù)核、簽發(fā)報告,診斷不一致時組織病理專家會診，以會診的診斷結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2.4 篩查個案表設(shè)計 邀請流行病學(xué)、婦科學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)和實驗室檢測等領(lǐng)域的專家進(jìn)行討論，設(shè)計宮頸癌篩查個案表。所有個案信息均及時錄入河南婦幼健康信息系統(tǒng)。

1.2.5 質(zhì)量控制 由河南省衛(wèi)健委制訂統(tǒng)一的篩查工作方案、技術(shù)服務(wù)規(guī)范、質(zhì)量控制方案等。宮頸脫落細(xì)胞學(xué)取材、染色、閱片，HPV標(biāo)本取材、實驗室檢測，陰道鏡檢查及組織病理檢查，均由經(jīng)過省級統(tǒng)一培訓(xùn)并通過考核的定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師操作。信息錄入人員和隨訪人員參加統(tǒng)一的省級培訓(xùn)。為保障篩查質(zhì)量，成立了省市級技術(shù)服務(wù)指導(dǎo)中心，每季度到篩查機(jī)構(gòu)開展現(xiàn)場技術(shù)指導(dǎo)和質(zhì)量控制。省級管理機(jī)構(gòu)安排專人每月對錄入信息系統(tǒng)的個案開展質(zhì)量控制，信息質(zhì)量差的個案予以駁回。省級質(zhì)控專家組劃分責(zé)任片區(qū)，負(fù)責(zé)對篩查機(jī)構(gòu)的細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)診斷進(jìn)行質(zhì)量控制，篩查機(jī)構(gòu)診斷為陽性的細(xì)胞學(xué)片以及隨機(jī)抽取10%的陰性片由省級質(zhì)控單位復(fù)核。

圖2 免費(fèi)宮頸癌聯(lián)合篩查服務(wù)流程圖(HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查)

細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常指宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型宮頸管腺細(xì)胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料比較用R×C列聯(lián)表，若R×C列聯(lián)表χ2檢驗的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義則進(jìn)行兩兩比較，此時需要采用Bonferroni方法校正檢驗水平，原檢驗水準(zhǔn)α=0.05，兩兩比較的檢驗水準(zhǔn)應(yīng)取α/k=0.05/3=0.016 7(k為比較次數(shù))。

2 結(jié)果

2.1 3組篩查完成情況2019年1月至12月自愿參加河南省農(nóng)村適齡婦女宮頸癌免費(fèi)篩查的共計2 023 484例農(nóng)村戶籍婦女納入本研究，其中巴氏涂片組共89個區(qū)縣1 459 272例婦女接受了篩查，LBC組共29個區(qū)縣326 112例婦女接受了篩查，聯(lián)合篩查組共40個區(qū)縣238 100例婦女接受了篩查。見表1。

2.2 3組篩查結(jié)果情況聯(lián)合篩查組初篩陽性率(9.90%)高于LBC組(4.16%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。LBC組初篩陽性率(4.16%)高于巴氏涂片組(3.74%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。聯(lián)合篩查組CINⅡ+檢出率(0.70%)高于LBC組(0.29%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。LBC組CINⅡ+檢出率(0.29%)略高于巴氏涂片組(0.25%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

3 討論

雖然接種HPV疫苗可預(yù)防70%的宮頸癌，但是接種疫苗后仍需定期接受宮頸癌篩查，大規(guī)模的宮頸癌篩查是降低我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵策略。目前，在制定具體的宮頸癌防控計劃和篩查方法時，面臨很多挑戰(zhàn)。

我國農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查方法主要有宮頸脫落細(xì)胞巴氏涂片法、LBC檢查、HPV檢測、醋酸/碘染色后肉眼觀察法等。醋酸/碘染色后肉眼觀察法的敏感性和特異性易受操作人員主觀認(rèn)識和臨床經(jīng)驗的影響，效果不穩(wěn)定，僅適用于醫(yī)療資源缺乏的低收入地區(qū)，因此我省開展的篩查未采用此方法。巴氏涂片法在過去的幾十年被廣泛使用，并有效降低了宮頸癌的死亡率[7]。巴氏涂片法敏感性低、假陰性率高，而LBC檢查的敏感性和特異性均較高[8]，但相關(guān)的實驗設(shè)備及耗材價格較高，經(jīng)濟(jì)水平較差的農(nóng)村地區(qū)應(yīng)用仍受到諸多限制。

表1 河南省農(nóng)村地區(qū)不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率的比較

注：陰道鏡檢查失訪率(%)=(陰道鏡檢查應(yīng)查人數(shù)-陰道鏡檢查實查人數(shù))/陰道鏡檢查應(yīng)查人數(shù)×100%；組織病理檢查失訪率(%)=(組織病理應(yīng)查人數(shù)-組織病理實查人數(shù))/組織病理應(yīng)查人數(shù)×100%

表2 河南省農(nóng)村地區(qū)不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率兩兩比較結(jié)果

宮頸癌病因?qū)W的明確使宮頸癌的篩查策略悄然發(fā)生轉(zhuǎn)變，HPV檢測應(yīng)運(yùn)而生。近年來，不少國家將HPV檢測與細(xì)胞學(xué)檢查并列為宮頸癌篩查的重要手段，甚至有取代細(xì)胞學(xué)檢查作為一線篩查手段的趨勢[9]。鄭博等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LBC檢查具有一定的漏診和誤診率，部分LBC結(jié)果陰性病例經(jīng)陰道鏡檢查和組織病理結(jié)果確診為宮頸癌前病變，建議采取LBC、HPV與陰道鏡檢查聯(lián)合篩查提高診斷敏感性。本研究中，LBC組初篩陽性率高于巴氏涂片組(P<0.001)，提示LBC初篩敏感性高于巴氏涂片。聯(lián)合篩查組初篩陽性率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 篩查敏感性高于LBC檢查。聯(lián)合篩查組CINⅡ+檢出率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 聯(lián)合細(xì)胞學(xué)的方法提高了CINⅡ+病例檢出的敏感性。這與張新等[11]研究結(jié)果一致：HPV檢測聯(lián)合宮頸細(xì)胞初篩陽性率及組織病理學(xué)診斷結(jié)果與單獨LBC比較，宮頸癌前病變診斷符合率和敏感性有顯著差異。本研究認(rèn)為，HPV檢測聯(lián)合LBC檢查適用于我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，HPV檢測和傳統(tǒng)巴氏涂片聯(lián)合適用于中等發(fā)達(dá)地區(qū)。

任何篩查方案的制定都需匹配當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)狀況和醫(yī)療資源，目前我國大部分農(nóng)村地區(qū)仍以細(xì)胞學(xué)檢查(包括傳統(tǒng)巴氏涂片)作為宮頸癌篩查主要手段，但總體篩查水平不能令人滿意。劉孝敏等[12]研究的結(jié)果顯示，LBC檢查對宮頸細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分類診斷時，將刷取的宮頸脫落細(xì)胞浸泡于細(xì)胞保存液中，經(jīng)過濾使細(xì)胞隨機(jī)均勻分散，并減少了血液、黏液及炎癥組織的殘跡，在光鏡下分析具有代表性的清晰薄層細(xì)胞，與傳統(tǒng)巴氏涂片比較，能提高宮頸異常細(xì)胞檢出率；但是，細(xì)胞學(xué)檢查總體敏感性低，且效果與醫(yī)生取樣及病理科醫(yī)師閱片水平有關(guān)，對細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師的技術(shù)要求較高。而HPV檢測有利于彌補(bǔ)脫落細(xì)胞檢測的不足，尤其適用于細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)不佳的地區(qū)，還有助于對宮頸癌高風(fēng)險人群進(jìn)行風(fēng)險分層管理[13]。本研究中LBC組與巴氏涂片組CINⅡ+檢出率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，究其原因，并非由于細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)的客觀缺陷，主要與國內(nèi)細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師缺乏有關(guān)。因此，培訓(xùn)是提高細(xì)胞學(xué)篩查質(zhì)量的關(guān)鍵。此外，篩查過程中每個環(huán)節(jié)的質(zhì)控都至關(guān)重要，本研究中，陰道鏡檢查失訪和組織病理檢查失訪都是導(dǎo)致CINⅡ+檢出率低的原因。因此，在大規(guī)模的篩查中，如何做好隨訪工作、降低失訪率也是提高篩查質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。

目前我國HPV疫苗的接種尚未大范圍推廣，篩查仍將是我國農(nóng)村地區(qū)較長時期內(nèi)預(yù)防宮頸癌的主要措施。由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，應(yīng)根據(jù)各地區(qū)的實際情況，采取多元化篩查方法進(jìn)行宮頸癌的篩查。HPV檢測聯(lián)合LBC檢查適用于我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)；HPV檢測和傳統(tǒng)巴氏涂片聯(lián)合適用于中等發(fā)達(dá)地區(qū)；經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村地區(qū)仍可將細(xì)胞學(xué)巴氏涂片作為宮頸癌初篩方法之一；在細(xì)胞學(xué)篩查規(guī)范且質(zhì)量有保證的情況下，全面轉(zhuǎn)為HPV篩查尚需過渡。