徐紅偉，王大軍，羅羽田，王迎，王建國

（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，河南 新鄉(xiāng) 453100）

膽囊結(jié)石是我國常見的一種結(jié)石癥，近年來發(fā)病率逐年增加，威脅人們的身體健康，隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)高膽固醇化、生活不規(guī)律等原因造成膽囊長期處于飽合狀態(tài)［1-2］。國內(nèi)外學者的研究表明，膽囊結(jié)石的發(fā)病率高達10%～33%［3-4］，重視膽囊結(jié)石治療刻不容緩。治療膽囊結(jié)石的手術(shù)有膽囊切除術(shù)、T 管引流術(shù)和腹腔鏡輔助保膽取石術(shù)等。腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是目前治療膽囊結(jié)石的金術(shù)式，具有安全性較高、傷口較小等優(yōu)勢，但仍然存在因結(jié)石較大、數(shù)量較多而造成傷口較大，導致機體應(yīng)激反應(yīng)較高，影響患者生活質(zhì)量等問題。早期學者研究表明，患者術(shù)后機體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸產(chǎn)生興奮，血清皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）含量上升，因此常在臨床上被用做測定機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵指標［5-6］，依澤替米貝是一種膽固醇吸收抑制劑，通過于小腸上膜蛋白結(jié)合，抑制腸道對膽固醇的吸收，從而降低血液和肝臟中膽固醇的含量，在臨床上常用來控制患者體內(nèi)膽固醇的吸收，近年來，有學者發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝可以明顯緩解膽囊結(jié)石患者的癥狀，可以降低膽囊結(jié)石直徑并減少其個數(shù)，因此，本文將腹腔鏡取石保膽術(shù)和依澤替米貝聯(lián)用，探究依澤替米貝對膽囊結(jié)石的具體療效，并探究其對膽囊結(jié)石患者血清Cor 及ACTH 水平的影響，為臨床治療膽囊結(jié)石提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017 年6 月至2019 年6 月收治的膽囊結(jié)石病患者共100 例，入院后均進行膽囊影像學檢查，按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各50 例。觀察組男15 例，女35 例；年齡34～68 歲，平均（39.35±4.68） 歲；病程0.5～2.3 個月，平均（1.37±0.42）個月；結(jié)石個數(shù)（9.72±1.68）個；結(jié)石直徑（6.03±3.07）cm。對照組男17 例，女33 例；年齡33～69 歲，平均（40.72±5.73） 歲；病 程0.3～2.2 個 月，平 均（1.22±0.51）個月；結(jié)石個數(shù)（9.33±2.03）個；結(jié)石直徑（5.99±2.94）cm。兩組患者性別、年齡、病程、結(jié)石個數(shù)和直徑等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準認可。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①彩超檢查證實為膽囊結(jié)石，并符合《中國慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識意見》（2018 年）［7］的診斷標準；②滿足腹腔鏡手術(shù)的各項指征；③無精神疾病，患者有意愿保留膽囊，被告知復發(fā)風險后也可行保膽取石術(shù)；④無其他嚴重疾病合并病史；⑤自愿簽署知情同意書。排除標準：①術(shù)前影像學檢查發(fā)現(xiàn)膽囊外膽道系統(tǒng)疾??；②對研究中涉及藥物有過敏史的患者；③由于自身其他疾病無法接受手術(shù)治療的患者；④曾有腹部手術(shù)治療記錄的患者。

1.2 治療方法

對照組：術(shù)前口服消炎利膽片（上海雷允上藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z20013198），6 片/次，每日3 次，連續(xù)口服4 周。腹腔鏡和纖維膽道鏡聯(lián)合使用，輔助進行保膽取石術(shù)，采取氣管靜脈復合麻醉，患者取仰臥位，待全麻后，于劍突下3 cm 處切口，CO2填充建立氣腹，壓力為14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。在胸骨體下端和腋前線作操作孔，在膽囊底部位置作一結(jié)石大小的切口，操控膽道鏡進入膽囊，探查膽囊內(nèi)部情況后，將結(jié)石取凈，確認膽囊管可反流膽液體后，將膽囊切口縫合，排出腹腔內(nèi)積液并確認無其他異常后，排出CO2，關(guān)閉腹腔。

觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上，術(shù)前加服依澤替米貝［MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd.，10 mg/片］，患者給藥10 mg/次，每日1 次，4 周后停藥進行和對照組方法完全相同的腹腔鏡保膽取石術(shù)。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 兩組患者分別進行影像學檢查，對其療效進行評價。①痊愈：患者膽囊內(nèi)結(jié)石消失，形態(tài)回復正常，腹部疼痛消失，無感染炎癥等并發(fā)癥；②顯效：患者膽囊內(nèi)結(jié)石數(shù)量減少1/3以上，或結(jié)石直徑縮短＞5 mm，腹部疼痛明顯減輕；③有效：患者膽囊內(nèi)結(jié)石數(shù)目減少或結(jié)石直徑縮小，腹部疼痛減輕；④無效：膽囊內(nèi)結(jié)石無明顯變化，甚至出現(xiàn)了感染、炎癥、穿孔等并發(fā)癥［8］?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%，計算兩組的總有效率并記錄術(shù)后對照組于觀察組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)。

1.3.2 結(jié)石直徑與個數(shù)的觀察 對照組和觀察組的患者治療前后分別進行腹部CT 檢查，觀察組在口服依澤替米貝治療4 周后，加查一次CT，觀察并記錄患者膽囊內(nèi)結(jié)石的變化。

1.3.3 血清Cor 及ACTH 的檢測 分別于患者治療前和治療后在患者隔夜禁食12 h 后采集靜脈血10 mL 左右，賽默飛離心機以3 000 r/min 的速度離心分離10 min，靜置獲取血清，-70℃條件下保存，采用放射免疫法對血清皮質(zhì)醇Cor 及促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH 的水平進行檢測，所用試劑盒來自南京信帆生物技術(shù)有限公司。

1.3.4 術(shù)后并發(fā)癥 統(tǒng)計并比較兩組患者術(shù)后可能會出現(xiàn)腹脹、膽絞痛、右上腹不適等并發(fā)癥的發(fā)生情況，同時發(fā)生并發(fā)癥時應(yīng)當及時發(fā)現(xiàn)并給予有效治療。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 軟件處理實驗數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用配對資料t檢驗或獨立資料t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率為高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 膽囊結(jié)石數(shù)量

治療前，觀察組和對照組患者的結(jié)石個數(shù)和直徑比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組數(shù)據(jù)與治療前比較，結(jié)石數(shù)量和直徑均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組結(jié)石數(shù)量和直徑低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者術(shù)后臨床療效比較

表3 兩組患者膽囊結(jié)石個數(shù)及直徑比較 （ ± s）

表3 兩組患者膽囊結(jié)石個數(shù)及直徑比較 （ ± s）

2.3 血清Cor 及ACTH 水平

治療前兩組患者間血清Cor、ACTH 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清Cor、ACTH 水平均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組Cor、ACTH 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患者發(fā)生不良反應(yīng)3 例，其中2 例嘔吐，1 例頭痛；對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)4 例，其中1 例嘔吐，1 例頭痛，2 例腹瀉；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.154，P=0.695）。見表5。

表4 兩組患者手術(shù)前后應(yīng)激指標比較 （ ± s）

表4 兩組患者手術(shù)前后應(yīng)激指標比較 （ ± s）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.5 并發(fā)癥

兩組患者術(shù)后均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，觀察組有2 例患者術(shù)后出現(xiàn)腹脹，1 例膽絞痛，2 例右上腹不適；對照組有2 例患者出現(xiàn)腹脹，2 例膽絞痛，2 例右上腹不適；兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.102，P=0.749）。見表6。

表6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

3 討論

膽囊結(jié)石是指膽囊內(nèi)結(jié)石造成膽囊管反復出現(xiàn)管梗阻，導致膽囊內(nèi)膜受損，進而引起其功能障礙的疾病，是一種常見病，女性發(fā)病率明顯高于男性，且隨著年齡的增加發(fā)病率越高［8］。全國膽石癥發(fā)病率調(diào)查顯示：膽囊結(jié)石發(fā)病率約占80%［9］，膽囊結(jié)石最大部分為靜止型，即患者無癥狀表現(xiàn)；部分患者出現(xiàn)膽絞痛，臨床表現(xiàn)為膽囊炎，常見的臨床癥狀表現(xiàn)為右上腹隱痛，發(fā)病率占膽囊結(jié)石患者的84%；此外可伴隨黃疸、嘔吐等；臨床診斷時通常通過影像學檢查及血常規(guī)檢查確診［10］。隨著社會的發(fā)展，人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人群和老齡化人群的增加，膽囊結(jié)石的發(fā)病率也逐年上升［11］，因此如何有效安全地治療膽囊結(jié)石已成為臨床肝膽外科研究重點。

目前臨床上對于膽囊結(jié)石的治療以口服藥物溶石治療或通過手術(shù)治療為主，然而口服藥物不能完全消除結(jié)石，且長時間服用溶石藥易出現(xiàn)肝損害等不良反應(yīng)。常規(guī)手術(shù)通過摘取膽囊或微創(chuàng)取石治療，但手術(shù)創(chuàng)傷口大，恢復期長，且膽囊切除患者的結(jié)腸癌患病率會顯著升高。對于需要進行手術(shù)的患者，腹腔鏡保膽取石術(shù)具有創(chuàng)口較小，腹腔粘連發(fā)生率小，恢復期較短，結(jié)石清除率較高等特點，目前是治療膽囊結(jié)石的金術(shù)式［12］；但是對于臨床癥狀較嚴重，結(jié)石較大，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)較強的患者尚不能進行很好地治療，因此尋找療效更好的治療方案刻不容緩。HENTZE 等［13］發(fā)現(xiàn)依澤替米貝可以通過與小腸囊泡上膜蛋白結(jié)合，抑制腸道對膽固醇的吸收，降低血液和肝臟中的膽固醇含量，從而降低膽汁中膽固醇飽和度，加速分泌膽汁酸，溶解膽囊結(jié)石并能預防結(jié)石的二次形成，可顯著緩解膽結(jié)石患者的臨床癥狀。本研究也對腹腔鏡下保膽取石術(shù)結(jié)合術(shù)前口服依澤替米貝的治療效果進行探討。

本研究結(jié)果證實，腹腔鏡下保膽取石術(shù)結(jié)合術(shù)前口服依澤替米貝治療效果提升明顯，可有效緩解患者臨床癥狀，減少結(jié)石數(shù)量和直徑。有研究表明［14］，膽囊結(jié)石的形成與小腸吸收膽固醇的能力密切相關(guān)，有學者發(fā)現(xiàn)依澤替米貝在小腸中具有膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白（Niemann-pick C1 like 1，NPC1L1）、膜聯(lián)蛋白-2 和氨肽酶N（aminopeptidases N，APN）等多個作用靶點，依澤替米貝通過與這些靶點結(jié)合來阻礙腸道對膽固醇的吸收，因此推測本研究中由于患者口服依澤替米貝，降低了膽內(nèi)膽固醇含量，促進了膽汁酸的分泌，從而溶解了結(jié)石，使結(jié)石直徑和數(shù)量均有下降。SWINDLE 等［15］研究證實了依澤替米貝可降低腸道對膽固醇的吸收，從而降低膽囊結(jié)石的生成率和直徑大小，與本研究結(jié)果一致。

趙洪［5］研究發(fā)現(xiàn)，HPA 軸參與控制應(yīng)激反應(yīng)，是導致患者術(shù)后產(chǎn)生免疫抑制的原因，當HPA 軸處于興奮狀態(tài)時，Cor、ACTH 的含量上升。血清Cor、ACTH 為機體受到刺激后應(yīng)激釋放的腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激激素。當機體處于非正常生理狀態(tài)時，Cor、ACTH 刺激蛋白質(zhì)、脂肪分解生成氨基酸、酮類物質(zhì)，通過抑制免疫T 細胞的增殖達到免疫抑制的作用。因此，Cor、ACTH 常被作為觀察機體應(yīng)激反應(yīng)的重要指標。此外，低濃度Cor 引起的應(yīng)激反應(yīng)可以對創(chuàng)傷進行修復，是機體免疫的重要環(huán)節(jié)之一；高濃度的Cor 反而會抑制機體的抗感染能力，影響機體術(shù)后修復。因此，降低術(shù)后Cor 應(yīng)激水平有助于患者身體康復，減少術(shù)后感染的可能性。筆者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前兩組患者Cor、ACTH 水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；連續(xù)服用4 周依澤替米貝藥物后進行腹腔鏡保膽取石術(shù)的觀察組較單純腹腔鏡手術(shù)的對照組，應(yīng)激水平反應(yīng)小，這可能與術(shù)前口服依澤替米貝后，結(jié)石個數(shù)和直徑減少，進行取石術(shù)時創(chuàng)口較小有關(guān)。劉益民等［16］研究表明，依澤替米貝能夠抑制白細胞和血小板聚集，清除機體氧自由基，對膽囊內(nèi)的炎癥有明顯的抑制作用，能夠減輕患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，與本研究結(jié)論一致。同時本研究結(jié)果表明腹腔鏡術(shù)前給予依澤替米貝進行聯(lián)合治療并未增加患者相關(guān)不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，腹腔鏡保膽取石術(shù)聯(lián)合術(shù)前口服依澤替米貝治療膽囊結(jié)石安全、有效，可降低機體的免疫抑制作用，機體應(yīng)激反應(yīng)小，患者痊愈率高，存在進一步探究的價值。