梁爽　紀(jì)意純　李舒

【摘要】 目的 探討血清鐵（IRN）在評(píng)價(jià)慢性乙型病毒性肝炎（CHB）病情轉(zhuǎn)歸、預(yù)后中的運(yùn)用價(jià)值。方法 回顧性分析190例慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床資料， 收集整理患者入院時(shí)及治療后的臨床癥狀、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量、血清IRN濃度、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）含量， 通過單因素分析、COX回歸分析等方法檢驗(yàn)慢性乙型病毒性肝炎患者肝炎活動(dòng)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 重度慢性乙型病毒性肝炎患者男性比例高于輕、中度患者， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P<0.05）;重度慢性乙型病毒性肝炎患者住院時(shí)間均長于輕、中度患者， 中度患者長于輕度患者， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;住院時(shí)間跟疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)（r=0.425， P=0.01<0.05）， 符合疾病發(fā)展變化。重度慢性乙型病毒性肝炎患者平均抗病毒藥物服用時(shí)間長于輕度患者， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕、中、重度慢性乙型病毒性肝炎患者HBV-DNA、IRN、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、總膽紅素（TB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平兩兩比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。COX回歸模型分析結(jié)果顯示， PTA、IRN、TB、AST是影響慢性乙型病毒性肝炎患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 血清IRN水平可以作為慢性乙型病毒性肝炎預(yù)后的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型病毒性肝炎;血清鐵;預(yù)后分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.13.021

慢性乙型病毒性肝炎是困擾公共衛(wèi)生的一個(gè)大問題， 因防患措施、意識(shí)不足等問題， 我國的乙肝病毒感染率不斷上升[1]。慢性乙型病毒性肝炎引起的肝硬

化、肝衰竭是重癥肝病的最主要原因， 造成極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。有效的慢性乙型病毒性肝炎評(píng)估治療體系、及早進(jìn)行干預(yù)治療是防范乙型肝炎并發(fā)癥的有效方法。鐵離子是人體生物合成及氧化代謝的必須微量元素， 近年來國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)過量的鐵離子沉積， 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟、代謝等方面造成損傷[3]。肝臟中含有豐富的鐵離子[4]， 肝臟鐵離子水平升高已被證實(shí)與慢性肝病的肝損傷有關(guān)[5]。然而鐵離子對(duì)慢性乙型病毒性肝炎究竟有什么影響， 目前相關(guān)報(bào)道較少。為此， 本研究擬分析本院2016～2018年的慢性乙型病毒性肝炎患者血清IRN等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)， 評(píng)估血清IRN水平變化與慢性乙型病毒性肝炎炎癥程度的關(guān)系， 以評(píng)估血清IRN水平對(duì)慢性乙型病毒性肝炎預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2016年1月～2018年12月

本院脾胃科及肝病科收治的302例慢性乙型病毒性肝炎（活動(dòng)期）的住院患者的臨床資料， 所有患者均接受內(nèi)科保守及抗病毒等相應(yīng)治療。收集患者一般臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)， 從入院當(dāng)天為隨訪起點(diǎn)， 隨訪時(shí)間1年。所有患者參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年

版）》及《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入， 同時(shí)根據(jù)指南予以活動(dòng)度分級(jí)（輕、中、重度）;根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)予以排除不合格患者， 排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并腫瘤、中風(fēng)、冠心病、心力衰竭等心腦血管疾病患者;②排除合并其他病毒感染（甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、艾滋病病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒）、梅毒、結(jié)核等傳染病患者;③排除合并自身免疫性肝病、酒精性脂肪肝及藥物性肝炎患者;④排除隨訪脫落患者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共有302例， 其中輕度

（109例）， 中度（89例）， 重度（104例）;根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除以下病例：合并肝癌2例， 肺結(jié)核3例， 丙型病毒性肝炎5例， 藥物性肝炎38例， 酒精性肝炎18例， 冠心病7例， 隨訪脫落39例。共收集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者190例， 分析其基本病例資料、病史及就診情況。

1. 2 方法 收集190例患者的臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)， 包括血常規(guī)、生化（肝功能、血清IRN濃度、TRF）。因TRF非常規(guī)項(xiàng)目， 故含TRF檢測(cè)結(jié)果的患者為43例

（其中輕度10例， 中度12例， 重度21例）。所有患者檢驗(yàn)結(jié)果均來源于本院檢驗(yàn)科， 檢驗(yàn)方法為國內(nèi)通行標(biāo)準(zhǔn)， 檢驗(yàn)結(jié)果參與三甲醫(yī)院檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)證， 結(jié)果可靠性強(qiáng)。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較不同活動(dòng)度的慢性乙型病毒性肝炎患者的一般情況、血清檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)水平變化情況， 通過單因素分析、Cox回歸模型分析影響慢性乙型病毒性肝炎患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)lg轉(zhuǎn)化后亦采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn);通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行篩選影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 不同活動(dòng)度的慢性乙型病毒性肝炎患者的一般情況比較 重度慢性乙型病毒性肝炎患者男性比例高于輕、中度患者， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;輕、中度慢性乙型病毒性肝炎患者男性比例比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。輕、中、重度慢性乙型病毒性肝炎患者的年齡兩兩比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。重度慢性乙型病毒性肝炎患者住院時(shí)間均長于輕、中度患者， 中度患者長于輕度患者， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;住院時(shí)間跟疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)（r=0.425， P=0.01<0.05）， 符合疾病發(fā)展變化。重度慢性乙型病毒性肝炎患者平均抗病毒藥物服用時(shí)間長于輕度患者， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;重度慢性乙型病毒性肝炎患者平均抗病毒藥物服用時(shí)間長于中度患者， 中度患者長于輕度患者， 但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 不同活動(dòng)度的慢性乙型病毒性肝炎患者血清檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)水平比較 輕、中、重度慢性乙型病毒性肝炎患者HBV-DNA、IRN、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、總膽紅素（TB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平兩兩比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕、中、重度慢性乙型病毒性肝炎患者血清TRF水平兩兩比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 影響慢性乙型病毒性肝炎患者預(yù)后的Cox多因素回歸分析 COX回歸模型分析結(jié)果顯示， PTA、IRN、TB、AST是影響慢性乙型病毒性肝炎患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討論

我國是慢性乙型病毒性肝炎高發(fā)區(qū)， 發(fā)病人數(shù)占世界總數(shù)近半[6]。慢性乙肝感染可以導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭、肝癌等疾病， 據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道， 全球每年約有100萬患者死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌等疾病[7]。重度慢性乙型病毒性肝炎極易進(jìn)展為肝衰竭， 慢加急性肝衰竭是臨床常見急危重癥， 病死率高， 目前內(nèi)科無特效治療。因此， 對(duì)慢性活動(dòng)性乙型病毒性肝炎的早期干預(yù)治療， 對(duì)于改善肝炎預(yù)后、防止肝衰竭的形成至關(guān)重要。目前， 基線臨床檢測(cè)指標(biāo)包括肝功能[白蛋白（ALB）、AST、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、TB]、膽固醇、甲胎蛋白、HBV-DNA、血常規(guī)等， 用于評(píng)估肝炎炎癥程度。終末期肝病模型（MELD）評(píng)分和Child-Turcotte-Pugh分級(jí)（CTP分級(jí)）是評(píng)估肝病嚴(yán)重程度的成熟模型[8]， 然而， 這些血清學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)并不能預(yù)測(cè)疾病的輕、中、重度轉(zhuǎn)歸。由于輕、中度肝炎及重度肝炎的治療手段存在一定的差異， 重度肝炎的治療療程長、發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)性高， 故而輕、中度肝炎階段， 加強(qiáng)干預(yù)治療防止重癥化是十分必要的。如何有效評(píng)估疾病變化情況， 防止肝炎活動(dòng)及疾病重癥進(jìn)展， 是臨床迫切需解決的一個(gè)問題。

有報(bào)道顯示[9]， 血清IRN與非酒精性脂肪肝患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切。鐵離子是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）、脂氧合酶（LOX）、細(xì)胞色素P450酶（CYP）等產(chǎn)活性氧（ROS）酶的必需成分， 也是線粒體電子傳遞鏈亞基的組成部分[10]。研究顯示[5]， 肝臟中過量鐵離子可以激活ROS， 鐵通過ROS途徑可觸發(fā)IRN死亡、壞死性凋亡、細(xì)胞凋亡等死亡方式， 高ROS損傷線粒體DNA引起線粒體功能障礙， 增加對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。與此同時(shí)， IRN依賴的ROS會(huì)引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)， 影響細(xì)胞膜胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（System Xc-）的功能， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（Glutathione， GSH）氧化還原失衡， 最終直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase， GPXs）的活性， 從而導(dǎo)致急性肝衰竭肝細(xì)胞的鐵死亡。鐵死亡是一類細(xì)胞程序性死亡， 是肝炎肝衰竭細(xì)胞死亡的一個(gè)重要原因[11]。因此， 肝組織與循環(huán)中游離鐵離子的動(dòng)態(tài)變化可側(cè)面反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激情況， 可以作為細(xì)胞活性狀態(tài)的一個(gè)評(píng)估指標(biāo)。

綜上所述， 結(jié)合本研究的COX回歸分析， 血清IRN水平是評(píng)估肝臟炎癥嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)， 可以作為判斷慢性乙型病毒性肝炎轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。然而， 目前仍不清楚IRN在血清中的含量變化與其在肝組織中的含量變化的內(nèi)在聯(lián)系， 是今后臨床及基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)。

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[收稿日期：2020-01-19]