李展莉，王 瑋，薛 茹，賈麗麗

(西安市第四醫(yī)院，陜西 西安 710004)

近年來，隨著婦女生育年齡增大及生殖輔助技術的發(fā)展，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒的發(fā)生率明顯增高，我國極低出生體重兒發(fā)生率占早產(chǎn)兒總數(shù)的11．7%[1]。發(fā)達國家新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)住院患兒母乳喂養(yǎng)率極高，約占90%[2]。近年來我國亦越來越重視母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)對極低、超低出生體重兒的積極作用已得到共識[3]。母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒在生長發(fā)育及免疫等方面有積極的作用，但母乳中的鈣磷含量較低，極低出生體重兒胃腸發(fā)育不成熟，胃腸外營養(yǎng)液中無理想的磷制劑，容易導致鈣磷代謝紊亂、比例失調(diào)，使骨礦物質含量改變，出現(xiàn)嚴重佝僂病的表現(xiàn)，即代謝性骨病(metabolic bone disease，MBD)。隨著NICU技術的發(fā)展，越來越多的極低出生體重兒得以存活，而出生體重越低、胎齡越小，MBD的發(fā)生率越高[4]。由于MBD早期無特異性改變，早期診斷極為困難[5]。臨床癥狀及骨X線異常通常出現(xiàn)在患兒生后6～12周，臨床表現(xiàn)有顱骨軟化、骨折等；X線主要表現(xiàn)是長骨骨質疏松，重者表現(xiàn)為病理性骨折、生長發(fā)育遲緩等。因此，對早產(chǎn)兒MBD以預防為主的治療逐漸開展，如早期補充鈣磷制劑、添加母乳強化劑等措施。本文通過應用果糖二磷酸鈉口服液對32例極低出生體重兒進行預防性治療并分析相關臨床資料，旨在進一步探討早產(chǎn)兒MBD的有效防治措施，避免病理性骨折等的發(fā)生。

1資料與方法

1.1資料來源

2016年6月至2018年5月在西安市第四醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)住院的極低出生體重兒共145例。納入標準：出生體重<1 500g；有充足母乳及強烈母乳喂養(yǎng)意愿，并能合作及時足量配送母乳。排除標準：無足量母乳或母乳喂養(yǎng)意愿不強烈，出生時胃腸道畸形、骨折、成骨不全、有內(nèi)分泌疾病(甲狀旁腺疾病、肝腎功能異常等)；母親有MBD等。符合條件入組登記共60例，征得家屬知情授權同意，隨機將其分為治療組32例，對照組28例。均于生后第2天開奶。

1.2方法

采用前瞻性隨機對照的研究方法，對納入對象的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療、轉歸及隨訪情況等進行分析。

治療組：①母乳喂養(yǎng)；②出生2周起給予口服果糖二磷酸鈉口服液(國藥準字H19990353；10mL∶1g)，1mL·kg-1·d-1，每日2次；③出生第10天起，給予口服葡萄糖酸鈣鋅口服液(國藥準字H20013241；10mL∶葡萄糖酸鈣600mg，葡萄糖酸鋅30mg和鹽酸賴氨酸100mg)，3mL·kg-1·d-1，每日2次；維生素D(國藥準字H35021450；每粒含維生素D3400IU)800IU，每日1次。

對照組：①母乳喂養(yǎng)；②出生第10天起，給予口服葡萄糖酸鈣鋅口服液3mL·kg-1·d-1，每日2次；維生素D 800IU，每日1次。

兩組患兒均于后2周、4周、6周、7周動態(tài)監(jiān)測血清堿性磷酸酶及血磷水平，臨床常規(guī)檢查顱骨、前囟等體征變化；患兒攝入母乳80～100mL·kg-1·d-1時添加母乳強化劑。

1.3 MBD的診斷標準

①體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂使骨礦物質沉積不足，骨小梁數(shù)量減少、骨皮質變薄等骨骼改變；②血清堿性磷酸酶>900IU/L和(或)血磷<1.8mmol/L；③X線表現(xiàn)為顱骨軟化、長骨骨質疏松、骨折等。

1.4統(tǒng)計學方法

2結果

2.1兩組的一般情況

在60例母乳喂養(yǎng)極低出生體重兒中，治療組32例，男17例(53.13%)/女15例(46.87%)，小于胎齡兒8例(25.00%)，宮內(nèi)窘迫8例(25.00%)，出生窒息8例(25.00%)，新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)22例(68.75%)，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)12例(37.50%)；對照組28例，男15例(53.57%)/女13例(46.43%)，小于胎齡兒6例(21.43%)，宮內(nèi)窘迫12例(42.86%)，出生窒息7例(25.00%)，NRDS為20例(71.43%)，BPD為14例(50.00%)。

兩組患兒的出生體重、胎齡、性別、母乳強化劑添加時間、腸外營養(yǎng)時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2兩組的孕母情況

在治療組32例中，母親妊娠期高血壓疾病21例(65.63%)，其中子癇前期15例(71.43%)，子癇6例(28.57%)；自然受孕26例(81.25%)，其中1例為習慣性早產(chǎn)，人工助孕6例(18.75%)；胎膜早破6例(18.75%)。在對照組28例中，母親妊娠期高血壓疾病16例(57.14%)，其中子癇前期9例(56.25%)，子癇7例(43.75%)；自然受孕19例(67.86%)，人工助孕9例(32.14%)；胎膜早破10例(35.71%)。

2.3兩組的臨床表現(xiàn)情況

在60例極低出生體重兒中出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受27例，占45.00%。治療組患兒于生后2周口服果糖二磷酸鈉口服液，患兒口服時間最長46天，最短17天，未出現(xiàn)腹脹、嘔吐等癥狀，當全量強化母乳喂養(yǎng)時停用，顱骨軟化(乒乓感)發(fā)生率低于對照組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組壞死性小腸結腸炎(NEC)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組均未出現(xiàn)病理性骨折病例，見表2。

表1 兩組患兒一般臨床資料的比較結果

表2 兩組患兒臨床表現(xiàn)分布比較結果 [n(%)]

2.4兩組實驗室檢查情況

治療組與對照組于生后2周檢測的血清堿性磷酸酶和血磷水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；兩組于生后4周、6周、7周檢測的血清堿性磷酸酶和血磷水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3、表4。

表3 兩組動態(tài)血清堿性磷酸酶水平比較結果

表4 兩組動態(tài)血磷水平比較結果

2.5隨訪情況

對60例患兒隨訪至校正胎齡6個月，前囟6個月約1～1.5cm，基本達同齡新生兒水平；患兒均未出現(xiàn)病理性骨折；抬頭、翻身、坐等大運動基本正常。

3討論

MBD多發(fā)生于極低出生體重兒及超低出生體重兒。有10%的MBD在校正胎齡36～40周易發(fā)生骨折[6]。早期輕癥可僅表現(xiàn)為生化異常，血清鈣磷水平下降多發(fā)生于生后2周左右，血清堿性磷酸酶升高在4周左右，X線改變在生后4～20周。骨骼改變出現(xiàn)的年齡與生長速度有關。對于母乳喂養(yǎng)的極低出生體重兒，若母乳鈣磷含量不足，早期應及時補充鈣磷制劑，血清堿性磷酸酶水平維持相對低水平可使骨骼充分礦化，避免出現(xiàn)顱骨軟化、骨折等臨床癥狀。

3.1極低出生體重兒的鈣磷代謝特點

極低出生體重兒大多數(shù)是極早早產(chǎn)兒，出生時體內(nèi)鈣磷儲備不足；出生胎齡越小、體重越低，體內(nèi)礦物質儲備越少，MBD發(fā)生率越高、程度越重。Josep等[7]對336例胎齡≤31周且出生體重≤1 500g的早產(chǎn)兒進行研究發(fā)現(xiàn)，MBD的發(fā)病率為17%，與胎齡、出生體重均呈負相關。極低出生體重兒各器官系統(tǒng)發(fā)育不完善，胃腸功能發(fā)育不成熟，生后早期鈣磷攝入不足。極低出生體重兒生后早期，常出現(xiàn)胃潴留、腹脹等喂養(yǎng)不耐受，需長時間胃腸外營養(yǎng)支持，而胃腸外營養(yǎng)液無合適磷制劑添加，影響骨礦化。極低出生體重兒常伴有各種并發(fā)癥，使用類固醇激素、利尿劑、咖啡因等藥物，導致鈣磷吸收減少、經(jīng)腎臟排泄增加，骨礦化不足加重。由于骨礦化需要足夠的鈣和磷[8]，近兩年本院新生兒重癥醫(yī)學科已開始監(jiān)測患兒MBD的相關指標(血清鈣、磷、堿性磷酸酶等)，并早期補充鈣、維生素D和磷制劑等，動態(tài)復查骨礦化指標，及時調(diào)整藥物用量，持續(xù)監(jiān)測血清堿性磷酸酶及血磷水平，患兒均未達到MBD的診斷標準，也未出現(xiàn)骨折病例，在其生后4～6周僅出現(xiàn)顱骨軟化，前囟、骨縫較正常偏大等臨床表現(xiàn)。

3.2極低出生體重兒母乳喂養(yǎng)的特點

母乳營養(yǎng)豐富，生物效價高，含有多種免疫球蛋白，是嬰兒理想的天然食品。母乳喂養(yǎng)能降低早產(chǎn)相關并發(fā)癥的發(fā)生率，如喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結腸炎、慢性肺疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等。但是純母乳喂養(yǎng)時，蛋白質、礦物質等營養(yǎng)成分隨時間呈下降趨勢。中國兒科腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持臨床應用指南中(2010年)指出，0～6個月嬰兒補充鈣、磷分別為32mg·kg-1·d-1、14mg·kg-1·d-1。由于極低出生體重兒早期喂養(yǎng)不耐受，奶量增加緩慢；其生后追趕性生長快，母乳喂養(yǎng)不能滿足患兒骨生長所需。早產(chǎn)兒的母乳需要強化后喂養(yǎng)，添加母乳強化劑一般奶量需達到50～100mL·kg-1·d-1。由于對NEC的顧慮，常采用延遲開奶或限制奶量的喂養(yǎng)方法，導致極低出生體重兒鈣、磷攝入不足。兩年來，我院新生兒科母乳喂養(yǎng)率已達住院患者的60%以上，并實行早期開奶，即生后第2天開始微量喂養(yǎng)，對能耐受喂養(yǎng)的患兒按10～20mL·kg-1·d-1增加奶量，至80～100mL·kg-1·d-1時添加母乳強化劑。本研究60例極低出生體重兒中出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受27例，占45.00%。在其生后1個月左右才開始添加母乳強化劑，因此患兒的鈣、磷攝入明顯不足。治療組添加磷制劑后血清堿性磷酸酶和血磷水平在生后4周、6周、7周與對照組差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

3.3極低出生體重兒補充果糖二磷酸鈉的臨床應用及效果

本研究顯示，治療組32例患兒于生后2周添加果糖二磷酸鈉口服液，喂養(yǎng)耐受較好，未出現(xiàn)腹脹、嘔吐等癥狀?；純嚎诜r間最長46天，最短17天，動態(tài)復查血磷水平，明顯較對照組血磷水平升高，提示補充磷制劑有效，且未出現(xiàn)高磷血癥。治療組患兒動態(tài)復查血清堿性磷酸酶上升速度較慢，與對照組比較維持于相對低水平，而且添加果糖二磷酸鈉口服液的極低出生體重兒顱骨軟化發(fā)生率及前囟異常增大明顯較對照組少。添加母乳強化劑后減少了果糖二磷酸鈉的用量，至全量強化母乳時停用果糖二磷酸鈉口服液。隨訪至患兒6月齡時，未出現(xiàn)病理性骨折，骨骼發(fā)育正常，抬頭、坐等大運動基本達到同齡水平。因此認為果糖二磷酸鈉口服液經(jīng)濟實用，副作用小，能夠補充極低出生體重兒體內(nèi)血磷的不足，配合補充鈣劑及維生素D，可使極低出生體重兒骨骼充分礦化，減少MBD的發(fā)生，可在臨床中推廣。

3.4極低出生體重兒血清堿性磷酸酶和血磷的檢測意義

早產(chǎn)兒MBD早期多無特異性表現(xiàn)，但在臨床表現(xiàn)及影像學典型改變前，骨礦物質血液學指標血清堿性磷酸酶和血磷多在生后第2周即發(fā)生改變[9]。堿性磷酸酶是一種糖蛋白酶，許多組織如骨、肝、腎、腸均能合成，而嬰兒90%為骨源性的，因此認為堿性磷酸酶能夠反映骨吸收狀況。Abdallah等[10]的研究顯示，當堿性磷酸酶>500IU/L是早產(chǎn)兒骨質減少的早期生物標志，靈敏度高達100%，特異度為80.77%，這與本研究結果基本一致。早期MBD首先表現(xiàn)為血磷下降、血清堿性磷酸酶升高。因此應早期動態(tài)監(jiān)測血清堿性磷酸酶和血磷水平等指標，并適當給予補充鈣磷制劑。由于早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒，在整個治療過程中需定期監(jiān)測各項血液指標，如血常規(guī)、電解質、肝功、腎功、血脂、炎性指標等。本研究在設計上同時兼?zhèn)涿?～2周復查血液相關指標(血常規(guī)、肝功、CRP等)，以減少患兒不必要的血液丟失，并明確實驗意義。本研究中患兒生后2周開始動態(tài)監(jiān)測其血生化指標(包括鈣、磷、堿性磷酸酶等)，并加用果糖二磷酸鈉口服液，每1～2周復查相關指標，持續(xù)監(jiān)測至全量強化母乳喂養(yǎng)，即足量補充鈣磷等礦物質時。兩組患兒生后2周檢測血清堿性磷酸酶水平差異無統(tǒng)計學意義，至生后4周、6周、7周差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，均未達到MBD的診斷標準，治療取得了良好的臨床效果。治療組患兒生后2周檢測血磷平均水平約為1.5mmol/L，考慮與本院實驗試劑結果相關，兩組患兒生后4周、6周、7周檢測血磷水平差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。住院期間治療組僅6例患兒出現(xiàn)顱骨軟化，無骨折患兒。至生后7周治療組患兒血清堿性磷酸酶檢測較6周時下降，與對照組相比差異明顯，說明磷制劑補充對于改善骨礦化指標有效。早期預防MBD有利于患兒生長發(fā)育，減少骨折等相關損害，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。關于極低出生體重兒骨堿性磷酸酶在生后早期的正常值范圍有待于大樣本進一步研究。

總之，加強圍產(chǎn)期保健，積極預防早產(chǎn)，盡早全胃腸道喂養(yǎng)及全量母乳強化劑喂養(yǎng)，在達全胃腸喂養(yǎng)前積極補充口服磷制劑、維生素D和鈣劑，早期并定期監(jiān)測血磷和血清堿性磷酸酶，尤其是對喂養(yǎng)不耐受、使用利尿劑和咖啡因治療的早產(chǎn)兒需定期嚴密監(jiān)測，適當身體活動干預，對預防、早期診斷及改善早產(chǎn)兒MBD、避免骨折的發(fā)生可能有積極作用。