劉小暉，劉小玲，董 燕，張玉芳，何曉春

(甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050)

早產(chǎn)是導(dǎo)致嬰兒發(fā)病和死亡的主要原因，早產(chǎn)的并發(fā)癥也是引起5歲以下兒童死亡的第二大因素[1]，早產(chǎn)可增加成年期慢性病及神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究表明新生兒發(fā)病率及死亡率與孕齡成反比，特別是妊娠32周之前的分娩[3]。全世界每年大約有1 500萬早產(chǎn)兒出生，并逐年呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[4]。中國的早產(chǎn)兒數(shù)量在全球排名第二，已成為我國重大公共衛(wèi)生學(xué)問題。

葉酸在DNA合成、修復(fù)和甲基化中起著重要作用，在孕期尤為明顯，其參與胚胎細(xì)胞的分裂及胎兒的生長(zhǎng)。目前推薦孕前及孕期3個(gè)月服用葉酸補(bǔ)充劑預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的發(fā)生[5]，然而，其在預(yù)防其他不良妊娠結(jié)局中的作用目前尚存在爭(zhēng)議[6]。孕前及孕期葉酸補(bǔ)充劑的攝入與早產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究存在不一致的結(jié)果[6-7]，且現(xiàn)有研究對(duì)葉酸補(bǔ)充劑與早產(chǎn)不同亞型的研究甚少，因此在中國甘肅省進(jìn)行了一項(xiàng)出生隊(duì)列研究，探討孕前及孕期葉酸補(bǔ)充劑的攝入與早產(chǎn)不同亞型之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象及調(diào)查方法

以2010至2012年在甘肅省某婦幼?？漆t(yī)院建卡定期產(chǎn)檢到分娩的孕婦為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦年齡≥18周歲；②孕齡≥20周；③表達(dá)和理解能力正常；④無異常精神性疾病。在對(duì)本研究知情同意的條件下，采用結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化的問卷調(diào)查，收集一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、生育史、疾病史、孕前及分娩前體重、吸煙、飲酒、職業(yè)、體力活動(dòng)、工作環(huán)境、葉酸補(bǔ)充劑的攝入情況，妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的相關(guān)信息從醫(yī)療記錄中提取，剔除不愿意參與及未完成問卷調(diào)查者，最終有10 542名參與者完成問卷調(diào)查，將其中10 179名單胎活產(chǎn)孕婦納入本研究隊(duì)列。

1.2早產(chǎn)的定義及分型

根據(jù)末次月經(jīng)計(jì)算孕周，足月產(chǎn)定義為滿37周以后分娩，早產(chǎn)為不滿37周以前分娩。根據(jù)分娩的孕周，將早產(chǎn)分為晚期早產(chǎn)(≥32～<37周)、早期早產(chǎn)(≥24～<32周)、極早期早產(chǎn)(≥20～<24周)，因?yàn)樵缙谠绠a(chǎn)和極早期早產(chǎn)病例數(shù)量較少，本研究將兩者合并。根據(jù)早產(chǎn)是否為自發(fā)性，將其分為醫(yī)源性早產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)[8]。醫(yī)源性早產(chǎn)是因?yàn)槟阁w或胎兒因素必須進(jìn)行臨床處理而導(dǎo)致的早產(chǎn)，例如胎盤早剝、產(chǎn)前嚴(yán)重出血、子宮破裂、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、嚴(yán)重的妊娠期糖尿病、重度子癇前期、子癇等；除醫(yī)源性早產(chǎn)外的早產(chǎn)，包括無合并癥的難免早產(chǎn)、未足月胎膜早破早產(chǎn)均稱之為自發(fā)性早產(chǎn)。

1.3葉酸的攝入

本研究通過調(diào)查問卷的方式收集了孕期葉酸補(bǔ)充的4個(gè)時(shí)段：孕前(懷孕前12周或更早)、第一孕期(1～13周)、第二孕期(14～27周)，第三孕期(28周以后)。對(duì)于每個(gè)時(shí)段，確定葉酸補(bǔ)充持續(xù)的時(shí)間、頻率及含葉酸復(fù)合維生素的補(bǔ)充情況。葉酸補(bǔ)充劑使用者被定義為孕前或者孕期單獨(dú)服用葉酸補(bǔ)充劑或者含有葉酸的復(fù)合維生素的人群，未服用者定義為孕前或者孕期未服用葉酸及含有葉酸的復(fù)合維生素的人群。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Epi Data 3.2錄入調(diào)查問卷，以SAS 9.3建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。調(diào)整混雜因素，用Logistic回歸模型分析孕前、孕期葉酸補(bǔ)充劑與早產(chǎn)不同亞型的OR值及95%CI。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般人口學(xué)特征分布情況

本研究共納入研究對(duì)象10 179例，其中足月產(chǎn)9 160例(90.0%)，早產(chǎn)1 019例(10.0%)。兩組在母親年齡、家庭人均月收入、母親受教育程度、孕前身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕期增重、剖宮產(chǎn)史、孕期工作、孕婦未吸煙(主動(dòng)/被動(dòng))、無分娩史、未患子癇前期、無早產(chǎn)史、未患妊娠期糖尿病方面比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而兩組在孕婦未飲酒、孕前有運(yùn)動(dòng)、無流產(chǎn)史及新生兒性別方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2孕前及孕期葉酸補(bǔ)充劑的攝入與總體早產(chǎn)的相關(guān)性分析

有7 864名孕婦攝入葉酸補(bǔ)充劑，2 315名孕婦未攝入葉酸補(bǔ)充劑。在調(diào)整了母親年齡、家庭人均月收入、孕期工作、母親受教育程度、孕前BMI、孕期增重、產(chǎn)次、未患有子癇前期、未患有妊娠期糖尿病、無早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史混雜因素后，以孕前、孕期均未服用葉酸補(bǔ)充劑的研究對(duì)象為對(duì)照組，服用葉酸補(bǔ)充劑>12周可降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.020)；根據(jù)不同時(shí)段對(duì)服用葉酸補(bǔ)充劑持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分層，經(jīng)趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，孕前、孕期均服用葉酸補(bǔ)充劑或者持續(xù)時(shí)間>12周可降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)，或僅在孕期服用葉酸補(bǔ)充劑>8周也觀察到同樣的效應(yīng)(P=0.023)，而孕前服用葉酸補(bǔ)充劑未觀察到對(duì)早產(chǎn)的保護(hù)效應(yīng)(P=0.684)，見表2。

表1 一般人口學(xué)特征分布比較結(jié)果[n(%)]

表2 孕前及孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑對(duì)總體早產(chǎn)的影響

注：ORa的調(diào)整變量為母親年齡、家庭人均月收入、孕期工作、母親受教育程度、孕前BMI、孕期增重、產(chǎn)次、未患有子癇前期、未患有妊娠期糖尿病、無早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史混雜因素。

2.3孕前及孕期葉酸補(bǔ)充劑的攝入與早產(chǎn)不同亞型關(guān)系的分析

將早產(chǎn)按分娩孕周分為晚期早產(chǎn)和早期早產(chǎn)，調(diào)整相應(yīng)的混雜因素后，服用葉酸補(bǔ)充劑>12周可降低晚期早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.016)，并可顯著降低早期早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.000)；根據(jù)不同時(shí)段對(duì)服用葉酸補(bǔ)充劑持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分層，孕前至孕期連續(xù)服用葉酸補(bǔ)充劑或者持續(xù)時(shí)間>12周可降低早期早產(chǎn)和晚期早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)，或僅在孕期服用葉酸補(bǔ)充劑>8周可降低晚期早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.021)，但并未觀察到可降低早期早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.542)，見表3。

將早產(chǎn)分為自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)，在調(diào)整母親年齡、家庭人均月收入、孕期工作、母親受教育程度、孕前BMI、孕期增重、產(chǎn)次、無早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史混雜因素后，發(fā)現(xiàn)服用葉酸補(bǔ)充劑>12周可降低自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.000)；根據(jù)不同時(shí)段對(duì)服用葉酸補(bǔ)充劑持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分層，孕前至孕期連續(xù)均服用葉酸補(bǔ)充劑>12周可降低自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P=0.000)，或僅在孕期服用>8周也觀察到同樣的效應(yīng)，并顯示出顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系(P=0.015)，但并未觀察到孕前、孕期葉酸補(bǔ)充劑的攝入可降低醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P>0.05)，見表4。

表3 孕前及孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑對(duì)早產(chǎn)分娩孕周不同亞型的影響

注：ORa的調(diào)整變量為：母親年齡、家庭人均月收入、孕期工作、母親受教育程度、孕前BMI、孕期增重、產(chǎn)次、未患有子癇前期、未患有妊娠期糖尿病、無早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史混雜因素。

表4 孕前及孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑對(duì)早產(chǎn)自發(fā)性或醫(yī)源性不同亞型的影響

注：ORb的調(diào)整變量為母親年齡、家庭人均月收入、孕期工作、母親受教育程度、孕前BMI、孕期增重、產(chǎn)次、無早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史混雜因素。

3討論

本研究結(jié)果表明，孕前至孕期連續(xù)葉酸補(bǔ)充劑的攝入可降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)不同亞型的早產(chǎn)降低的效應(yīng)不同?，F(xiàn)有葉酸補(bǔ)充劑的攝入與早產(chǎn)的關(guān)系研究結(jié)論各異，大多數(shù)研究認(rèn)為葉酸補(bǔ)充劑的攝入可降低早產(chǎn)的發(fā)生[6，9-12]，也有研究認(rèn)為葉酸補(bǔ)充劑的攝入可增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[13]，個(gè)別研究認(rèn)為葉酸補(bǔ)充劑的攝入與早產(chǎn)無關(guān)[14-15]。出現(xiàn)多種結(jié)果的原因可能是不同人群葉酸補(bǔ)充劑攝入量的差異、妊娠期葉酸補(bǔ)充劑攝入時(shí)段不同及缺乏對(duì)早產(chǎn)臨床亞型的考慮。

3.1葉酸的攝入可降低自發(fā)性早產(chǎn)及早期早產(chǎn)的發(fā)生

早產(chǎn)是一種綜合征，不同的早產(chǎn)亞型具有不同的病因?qū)W機(jī)制。有研究表明圍孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑可降低自發(fā)性早產(chǎn)及早期早產(chǎn)的發(fā)生[16]，本研究結(jié)果與其一致。有研究認(rèn)為自發(fā)性早產(chǎn)特別是早期早產(chǎn)多是由于宮內(nèi)感染引起的[17]，特別是逆行感染比較常見。有研究已經(jīng)證明細(xì)菌性陰道病可將早產(chǎn)及未足月胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，孕期42%的孕婦可能感染細(xì)菌性陰道病[18-19]，長(zhǎng)期服用葉酸可降低生殖道感染[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，泌尿系感染也可導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生，特別是增加自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生[21]。如果母體攝入葉酸量不足，其血液中葉酸含量減低，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，引起懷孕期間尿路感染和細(xì)菌性陰道病的發(fā)病率明顯增高[20-22]，導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)及早期早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增高。

3.2圍孕期葉酸補(bǔ)充劑攝入時(shí)長(zhǎng)與早產(chǎn)的關(guān)系

本研究表明，在孕前和孕早期開始長(zhǎng)時(shí)間攝入葉酸補(bǔ)充劑可降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，孕前及孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑持續(xù)時(shí)間>12周可降低自發(fā)性早產(chǎn)及早期早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且孕期服用葉酸補(bǔ)充劑觀察到顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系，而在孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑時(shí)間過短不能降低早產(chǎn)的發(fā)生率。有研究表明，子宮內(nèi)感染可能發(fā)生在孕早期，并在妊娠后的幾個(gè)月內(nèi)不易被發(fā)現(xiàn)，在后期可導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)及未足月胎膜早破的發(fā)生[17]。還有研究認(rèn)為孕期為了滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，血清葉酸濃度在懷孕后幾周持續(xù)下降，孕前或孕早期攝入葉酸補(bǔ)充劑可提高血清葉酸的含量，提高機(jī)體對(duì)感染的抵抗力，降低早產(chǎn)的發(fā)生[22]。目前研究認(rèn)為，葉酸代謝基因的多態(tài)性或缺失與自發(fā)性早產(chǎn)有關(guān)[23]，因?yàn)槿~酸代謝基因的多態(tài)性或缺失導(dǎo)致人體無法正常利用體內(nèi)的葉酸，使其利用率降低，對(duì)葉酸補(bǔ)充不足可導(dǎo)致血同型半胱氨酸(Hcy)增高，Hcy通過自身氧化作用產(chǎn)生內(nèi)皮毒性，造成孕婦機(jī)體蛋白質(zhì)受損，使蛋白質(zhì)酶與受體的功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的表型產(chǎn)生變化，刺激凝血因子增高，這種血栓前狀態(tài)也容易引起早產(chǎn)[24]，同時(shí)高Hcy也可刺激C反應(yīng)蛋白(CRP)的增高，其中CRP是炎癥反應(yīng)主要敏感指標(biāo)，早產(chǎn)孕婦血Hcy、D-二聚體及CRP要明顯的增高[25]。因此需長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)充葉酸，提高血清葉酸濃度，以提高其利用率，降低早產(chǎn)的發(fā)生。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)孕前及孕期服用葉酸補(bǔ)充劑>12周可降低早產(chǎn)的發(fā)生，特別是降低自發(fā)性早產(chǎn)及早期早產(chǎn)的發(fā)生率。隨著國家二孩政策的開放，高齡孕婦明顯增多，早產(chǎn)發(fā)生與高齡孕婦呈明顯正相關(guān)[26]。因此建議孕前及孕期持續(xù)適量服用葉酸補(bǔ)充劑，減少早產(chǎn)的發(fā)生。期待在以后的研究中，會(huì)有更高質(zhì)量的研究來發(fā)現(xiàn)圍孕期葉酸補(bǔ)充時(shí)間、葉酸補(bǔ)充劑量與不同早產(chǎn)亞型之間的關(guān)系。