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        一種新型噻吩并四氫吡啶衍生物的合成、結(jié)構(gòu)表征及抗血小板聚集活性研究

        2020-05-18 02:43:35張恩立袁明王杰湯泉
        科技視界 2020年7期
        關(guān)鍵詞:噻吩川芎嗪吡啶

        張恩立 袁明 王杰 湯泉

        摘 要

        運(yùn)用拼合設(shè)計(jì)原理,將噻吩并四氫吡啶鹽酸鹽和川芎嗪溴發(fā)生親核取代反應(yīng),生成一種新型噻吩并四氫吡啶衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、NMR、ESI-MS確證。采用Bron比濁法測(cè)定了目標(biāo)化合物對(duì)二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate, ADP)及花生四稀酸(Arachidonic acid, AA)誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制活性。初步藥理結(jié)果顯示,目標(biāo)化合物對(duì)ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集具有一定的抑制活性。

        關(guān)鍵詞

        噻吩并四氫吡啶;川芎嗪;合成;結(jié)構(gòu)表征;抗血小板聚集

        中圖分類(lèi)號(hào):R916 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A

        DOI:10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.07.060

        川芎嗪主要存在于傘形科植物川芎根莖、姜科植物溫莪術(shù)根莖、大戟科植物痛風(fēng)麻瘋樹(shù)莖,是從中藥川芎中分離的一種生物堿,化學(xué)名為2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪(TMP, 圖1)。據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道,川芎嗪具有多種藥理作用,如抑制血小板聚集、保護(hù)缺血缺氧造成的心、腦細(xì)胞損傷、拮抗Ca2+、清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等。針對(duì)川芎嗪的結(jié)構(gòu)改造是目前重要小分子結(jié)構(gòu)改造的熱點(diǎn)之一。本研究前期報(bào)道[2],以川芎嗪為先導(dǎo)物,運(yùn)用拼合設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)合成一系列川芎嗪四氫異喹啉類(lèi)化合物(圖2),其部分化合物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有較好的抑制作用,為進(jìn)一步設(shè)計(jì)新型抗血小板聚集藥物提供一定的理論依據(jù)和參考價(jià)值。

        二磷酸腺苷受體拮抗劑是其中一種抗血小板藥物,ADP受體拮抗劑包括可逆性抑制劑如替格瑞洛、坎格雷洛和不可逆性抑制劑,如噻吩并四氫吡啶類(lèi)藥物 (Ticlopidine, 圖1)、氯吡格雷(Clopidorgrel, 圖1)和普拉格雷(Prasugrel, 圖1)。噻吩并四氫吡啶類(lèi)藥物是目前主流抗血小板藥物,但均存在一定的不良反應(yīng)。針對(duì)噻吩并四氫吡啶類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)改造是目前研究的熱點(diǎn)之一。近年來(lái),有大量文獻(xiàn)報(bào)道,周云松等[3]保留噻吩并吡啶母核,通過(guò)生物電子等排及藥物代謝原理,設(shè)計(jì)合成了一系列噻吩并四氫吡啶衍生物(圖3);支爽[4-5]等設(shè)計(jì)合成了新型含哌嗪的噻吩并四氫吡啶衍生物(圖4-a)以及N-取代-2-{4, 5, 6, 7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺(圖4-b)。本研究前期報(bào)道[6],噻吩并四氫吡啶基是噻吩并四氫吡啶類(lèi)藥物關(guān)鍵藥效團(tuán)(圖5)。

        為了進(jìn)一步尋找高效低毒的抗血小板聚集藥物,本發(fā)明運(yùn)用藥物拼合原理,將具有抗血小板聚集作用的中藥小分子川芎嗪和噻吩并四氫吡啶類(lèi)藥物中關(guān)鍵藥效團(tuán)噻吩并四氫吡啶基拼合起來(lái),合成一種新型噻吩并四氫吡啶衍生物,并考察了它對(duì)家兔血小板聚集的抑制活性。

        1 實(shí)驗(yàn)

        1.1 儀器和試劑

        WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀、SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司);Bruker 400 MHz 超導(dǎo)核磁共振儀(D2O、CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));LCQ ADVANTAGE MAX液質(zhì)連用質(zhì)譜儀(FINNIGAN公司);Nicolet Avatar 370DTGS型紅外光譜儀(KBr壓片)。川芎嗪溴為自制,4, 5, 6, 7-四氫噻吩[3, 2-c]吡啶鹽酸鹽,北京偶合有限公司產(chǎn)品,其余試劑均為市售分析純,薄層和柱層析用硅膠均為煙臺(tái)德信生物科技有限公司產(chǎn)品。

        1.2 實(shí)驗(yàn)方法

        在250mL三頸瓶中,加入4, 5, 6, 7-四氫噻吩并[3, 2-c]吡啶鹽酸鹽(1.93g, 11.0mmol),氮氮二甲基甲酰胺(80mL)以及碳酸鉀(6.07g,44.0mmol),攪拌5min,加入川芎嗪溴(2.58g, 12.1mmol),室溫反應(yīng)5h,TLC[V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1: 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全。加H2O(40mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,取酯層,酯層用飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,回收溶劑乙酸乙酯,用V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1:6重結(jié)晶,得類(lèi)白色晶體1.99g,產(chǎn)率66.4%, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.06 (d, J=5.2Hz, 1H, ThH), 6.70 (d, J=5.2Hz, 1H, ThH),3.81(d,J=12.4Hz,1H,-CH2),3.77(d,J=12.4Hz,1H,-CH2),3.61(m,2H,CH2),2.84(m,4H,CH2×2),2.59(s,3H,CH3),2.51(m,6H,CH3×2);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:150.1,149.7,148.1,147.9,133.8,133.4,125.2,122.6,61.2,53.2,50.6,25.4,21.6,21.5,20.9;IR(KBr,cm-1)υ:3043.5,2945.7,2963.5,2832.5,,1482.1,14 36.7;ESI-MassforC15H19N3S:m/z:(M++H)274.16。

        1.3 抗血小板聚集活性測(cè)試及結(jié)果分析

        實(shí)驗(yàn)方法:普通家兔1只,雄性,體重2.0kg,用利多卡因局部麻醉,頸動(dòng)脈插管放血,和3.8%的枸櫞酸鈉溶液(0.38g枸櫞酸鈉與10mL生理鹽水配制)以9:1混合,用離心機(jī)以600r/min離心12min,取富血小板血漿(PRP),剩余部分以3000r/min離心,取貧血小板血漿(PPP),聚集誘導(dǎo)劑用10ug/mLADP、200ug/mLAA。每管180uLPRP中加入不同濃度的藥物10uL,對(duì)照組PRP中加入生理鹽水10uL,溫育3min,然后加入上述不同濃度的誘導(dǎo)劑,用LG-PABER-1型血小板聚集儀檢測(cè)血小板聚集率。所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)6次,根據(jù)各組聚集率平均值與空白組聚集率均值按下列公式計(jì)算血小板聚集抑制率:

        由表1和表2可知,目標(biāo)化合物對(duì)二磷酸腺苷的抑制率IC50(mol/L)=0.005886,對(duì)花生四稀酸抑制率IC50(mol/L)=0.006123,對(duì)血小板聚集具有一定的抑制作用,但都不及陽(yáng)性對(duì)照藥奧扎格雷。

        2 結(jié)論

        通過(guò)以川芎嗪為先導(dǎo)物,利用藥物拼合設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)合成了一種新型噻吩并四氫吡啶化合物,目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、NMR、ESI-MS得以證實(shí)。所得目標(biāo)化合物對(duì)二磷酸腺苷和花生四稀酸誘導(dǎo)的血小板聚集活性初步試驗(yàn),測(cè)試結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對(duì)抗血小板聚集具有一定的抑制活性,為今后設(shè)計(jì)新型的噻吩并四氫吡啶類(lèi)抗血小板聚集藥物提供一定的參考價(jià)值。

        參考文獻(xiàn)

        [1]徐廣俠.川芎嗪的藥理作用及臨床應(yīng)用觀察[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2014,11(35):187-188.

        [2]謝迪,張恩立,李家明,等.川芎嗪四氫異喹啉類(lèi)化合物的設(shè)計(jì),合成及其抗血小板聚集活性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(3):326-331.

        [3]周云松,王平保,劉穎,等.噻吩并四氫吡啶衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2011,46(1):70-74.

        [4]支爽,鄭幗,劉穎,等.新型含哌嗪的噻吩并四氫吡啶衍生物的合成及其抗血小板聚集活性[J].合成化學(xué),2011,19(6):730-733.

        [5]支爽,鄭幗,劉冰妮,等.N-取代-2-{4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性[J].合成化學(xué),2012,20(3):312-315.

        [6]張恩立,鐘國(guó)琛,李家明,等.新型噻吩并四氫吡啶芳酸醚類(lèi)化合物的合成及其抗血小板聚集活性[J].合成化學(xué),2015,23(4):277-283.

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