賀志偉 王紅蓉 肖 芳 朱海兵 胡曉華

（湖南長沙醫(yī)學(xué)院附屬株洲市三三一醫(yī)院，湖南 株洲412002）

原發(fā)性高血壓為原因不明的高血壓，屬于臨床常見疾病，占整個(gè)高血壓病分類的60%-70%，發(fā)病病因尚不明確，與環(huán)境因素、自身遺傳因素及個(gè)人生活習(xí)慣相關(guān)，易被忽視，且對人體危害較大。代謝綜合證（MS）是多種代謝成分異常聚集發(fā)生的病理狀態(tài)，多種危險(xiǎn)因素的疊加，使得心腦血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈幾何倍數(shù)的增加[1]。隨著社會(huì)生活方式改變和人口老齡化，原發(fā)性高血壓伴MS的發(fā)病人數(shù)越來越多。目前該疾病的治療以藥物治療為主，ARB降壓藥（替米沙坦為代表）除降壓外，還有一定的逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗、保護(hù)腎功能等效應(yīng)[2]。近年來，他汀類藥物調(diào)脂外的“生物學(xué)多效應(yīng)”倍受關(guān)注，如抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，改善胰島素抵抗等[3]。研究證實(shí)，左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMI）及胱抑素C（CysC）分別是預(yù)測高血壓患者心、腦、腎靶器官早期損害的敏感指標(biāo)。本研究主要探討ARB類降壓藥聯(lián)合他汀類藥物對高血壓伴代謝綜合征患者LVMI、CIMI、CysC的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2016-2019年株洲市三三一醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓伴MS患者82例，患者均知情同意并簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組40例和治療組42例。對照組男22例，女18例；年齡48-80歲，平均年齡（70.43±3.25歲；病程9個(gè)月至5年3個(gè)月，平均病程（11.63±3.25）個(gè)月。治療組男23例，女19例；年齡50-82歲，平均年齡（71.35±2.96）歲；病程10個(gè)月至6年5個(gè)月，平均病程（9.53±5.22）個(gè)月。兩組年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(2017版)》中關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓；心源性休克；急性冠脈綜合征；急性腦血管意外；嚴(yán)重感染；惡性腫瘤；肝腎功能不全；糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者；妊娠及哺乳期婦女；對他汀類藥物和替米沙坦過敏者；研究者認(rèn)為不合適入選的其他情況。

1.3方法

兩組均予低脂低鹽低糖、減重等生活方式指導(dǎo)，測量3次非同日血壓，取平均值作為患者治療前后確定服藥量。對照組給予替米沙坦（海南賽立克制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：201223548，規(guī)格：40mg/粒）80mg/次，1次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上加阿托伐他?。ㄕ憬聳|港藥業(yè)公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：2013519411，規(guī)格：10mg/粒），10mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后降壓療效、血壓、血脂、左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胰島素敏感性變化及不良反應(yīng)。

1.4.1 降壓療效 按全國高血壓治療指南判斷降壓療效，（1）顯效：舒張壓下降≥10mmHg并降至正常水平或下降≥20mmHg。（2）有效：舒張壓下降＜10mmHg,但已達(dá)到正常范圍；舒張壓較治療前下降10~19mmHg，但未達(dá)到正常范圍；收縮壓較治療前下降30mmHg以上。（3）無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%

1.4.2 左室質(zhì)量指數(shù) 采用美國GE公司的彩色超聲儀，探頭頻率25Hz，測量室間隔厚度（IVST）、左室后壁舒張末期厚度（LVPWT）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），根據(jù)Devereux等公式計(jì)算左室質(zhì)量（LVMI）：LVM（g）=0.8×10.4×[（IVST+LVPWT+LVDd）3-

LVDd3]+0.6；體表面積（BSA）=0.0061×身長（cm）+1.0128×體重（kg）-0.1529，進(jìn)一步計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=LVM/BSA（g/m2）。

1.4.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度 采用彩色超聲在雙側(cè)頸總動(dòng)脈后壁沿血管長軸進(jìn)行測量，管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離為CIMI，在頸總動(dòng)脈交叉處及前后1cm處（避開粥樣硬化斑塊）各測量3次，計(jì)算其平均值。

1.4.4 胱抑素C及胰島素敏感指數(shù) 分別于治療前后采集患者肘靜脈血10mL，經(jīng)乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁處理方式進(jìn)行檢測。采用AU400血液生化自動(dòng)生化分析儀測定胱抑素C、肝腎功能及血脂、空腹血糖（FPG）及空腹胰島素（FPI），計(jì)算胰島素敏感指數(shù)（ISI）公式如下：ISI=Ln(1/FPI.FPG-1)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組降壓療效比較

治療組顯效30例、有效11例、無效1例，總有效率為97.62%（41/42）；對照組顯效29例、有效10例，無效1例，總有效率97.50%（39/40），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.58，P=0.765）。

2.2 兩組治療前后血壓比較

治療前兩組舒張壓與收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組舒張壓與收縮壓較治療前均有下降，但兩組治療后的舒張壓與收縮壓比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組血脂比較

治療前兩組血脂比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋蛋白較治療前降低，高密度脂蛋白較治療前升高，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

組別例數(shù)收縮壓 舒張壓對照組治療組t值P值40 42治療前165.34±4.22 168.66±4.95-5.869＞0.05治療后133.45±2.56 124.54±3.27-5.237＞0.05治療前91.44±3.65 88.85±3.15-0.946＞0.05治療后70.45±2.37 69.57±3.38-0.975＞0.05

表2 兩組治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

表2 兩組治療前后血脂比較（±s，mmol/L）

組別例數(shù)膽固醇 甘油三酯 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白對照組治療組t值P值40 42治療前6.86±2.94 6.76±2.14-0.656>0.05治療后6.04±3.15 4.16±2.64 5.573<0.05治療前3.33±2.52 3.77±1.95-0.121>0.05治療后3.02±2.66 2.26±1.26 5.984<0.05治療前2.54±2.66 2.61±1.96-0.764>0.05治療后2.76±2.46 3.26±2.37 2.974<0.05治療前4.46±2.97 4.58±2.34-0.863>0.05治療后3.96±1.56 2.46±0.58 5.078<0.05

表3 兩組治療前后左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C比較（±s）

表3 兩組治療前后左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C比較（±s）

組別對照組治療組t值P值例數(shù)40 42左質(zhì)量指數(shù)(g/m2) 頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(mm) 胱抑素(mmoL/L)治療前108±21 106±19-0.456>0.05治療后78±23 75±20 5.613<0.05治療前1.03±0.25 1.08±0.39-0.542>0.05治療后0.74±0.32 0.58±0.28 4.092<0.05治療前1.32±0.35 1.38±0.28-0.513>0.05治療后0.64±0.27 0.52±0.22 5.337<0.05

表4 兩組治療前后胰島素敏感性指數(shù)比較（±s,mmol/L）

表4 兩組治療前后胰島素敏感性指數(shù)比較（±s,mmol/L）

組別對照組治療組t值P值例數(shù)40 42 FPG FPI ISI治療前7.44±1.12 7.39±1.87-0.554>0.05治療后5.32±1.17 4.48±0.45 5.446<0.05治療前13.23±1.25 13.96±1.79-0.531>0.05治療后8.64±1.62 6.21±1.21 4.994<0.05治療前-4.16±0.3-4.88±0.28-0.521>0.05治療后-3.14±0.27-2.12±0.22 5.53<0.05

2.4 兩組左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C比較

治療前左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C較治療前降低，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.5 兩組胰島素敏感性指數(shù)比較

治療前FPG、FPI、ISI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FPG、FPI、ISI較治療前降低，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)；治療組1例輕度肌肉疼痛不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.3%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.78，P=0.865）。

3 討 論

高血壓是進(jìn)行性的心血管病系統(tǒng)綜合征，是引起左心室肥厚的重要原因。高血壓性左室肥厚與心律失常密切相關(guān)，是心絞痛、心肌梗死、心力衰竭和猝死發(fā)生的主要因素。心血管危險(xiǎn)因素可同時(shí)伴著患者血壓升高而增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓伴血糖、脂肪代謝紊亂等的MS會(huì)導(dǎo)致患者的左室肥厚、頸動(dòng)脈粥樣硬化、腎功能損害的程度進(jìn)一步加重，而MS的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗。目前研究多側(cè)重對于個(gè)體危險(xiǎn)因素的干預(yù)，缺乏整體的治療模式。因此對于高血壓伴MS患者人群，應(yīng)建立以降低伴發(fā)的危險(xiǎn)因素，改善胰島素抵抗，保護(hù)靶器官為基本點(diǎn)的多危險(xiǎn)因素綜合防治的概念[4]。

最近研究證實(shí)[5]，超聲心動(dòng)圖所測量的值代入Devereeux提出的LVMI公式計(jì)算診斷左室肥厚的特異性88%，敏感性100%，這一指標(biāo)比高血壓本身及其他傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素更能預(yù)示高血壓并發(fā)癥。高血壓同時(shí)是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，頸動(dòng)脈粥樣硬化是心血管事件、腦卒中發(fā)生的有效預(yù)測因子。2007年歐洲高血壓指南把超聲預(yù)測頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度作為高血壓亞臨床靶器官損害的一個(gè)指標(biāo)。CIMI反映了動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)荷程度，對糖尿病大血管及微血管病變也有較好的預(yù)測作用[6]。CysC是一種低分子蛋白質(zhì)，在體內(nèi)多數(shù)組織中持續(xù)恒定表達(dá)，其排泄僅受腎小球?yàn)V過率影響，明顯優(yōu)于血清肌酐等內(nèi)源性指標(biāo)，越來越被應(yīng)用于高血壓腎病、糖尿病腎病等腎臟濾過功能早期損傷的評價(jià)。MS作為心腦血管疾病發(fā)病的重要參與因素，其患病率與CysC存在獨(dú)立相關(guān)性[7]。

血管緊張素Ⅱ?yàn)閺?qiáng)有力血管收縮物質(zhì)，導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化并破壞血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。替米沙坦是一種高效能的ARB，可特異性地與血管緊張素受體2AT亞型結(jié)合，結(jié)合作用持久，無任何部分激動(dòng)劑的效應(yīng)。研究證實(shí)，替米沙坦具有逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗和降低蛋白尿、顯著延緩腎功能進(jìn)展的多重效應(yīng)[7]。他汀類藥物除降低血清膽固醇外，還能抗炎抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，穩(wěn)定粥樣斑塊，抑制血管平滑肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞的增殖等。血脂異常在慢性腎病發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，他汀類藥物有利于保護(hù)和延緩腎功能，這與其抗炎抗氧化，抗增殖，抗纖維作用密切相關(guān)。此外他汀類藥物還能提高胰島素受體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組降壓總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組舒張壓與收縮壓較治療前均有下降，但兩組治療后的舒張壓與收縮壓比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組左室質(zhì)量指數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、胱抑素C較治療前降低，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組FPG、FPI、ISI較治療前降低，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明ARB和他汀藥物聯(lián)合治療，可降低患者收縮壓、舒張壓，改善胰島功能，提示其除良好降壓效果外，還能改善胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用ARB類降壓藥和他汀藥物，能降壓達(dá)標(biāo)，且降低胰島素抵抗，降低LVML、CIMI、CysC的水平，有效保護(hù)靶器官，且不良反應(yīng)無明顯增加。