方海林，彭茂軒，高騰飛，趙 濤

脊柱結(jié)核是肺結(jié)核或淋巴結(jié)核患者體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血液循環(huán)進入脊柱所引起的一種繼發(fā)性組織損傷疾病，具有發(fā)病率高、誤診率高等特點[1-2]。10%～35%肺外結(jié)核患者會發(fā)生骨骼和關(guān)節(jié)的繼發(fā)感染，其中約50%屬于脊柱結(jié)核[1-2]。目前，關(guān)于脊柱結(jié)核發(fā)病機制仍然缺乏共識。研究表明[3]，肺結(jié)核和脊柱結(jié)核患者中維生素D缺乏發(fā)生率更高。維生素D缺乏增加脊柱結(jié)核易感、復(fù)發(fā)和進展風險[4]。2014年3月～2017年6月，我們通過檢測血清25-羥-維生素D [25(OH)D]在58例脊柱結(jié)核患者血清中的水平，并選取同期58例健康體檢者作為對照，探討其與脊柱結(jié)核臨床療效的關(guān)系，報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料納入標準：① 經(jīng)結(jié)核菌素皮試、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查及病理學(xué)診斷確診為脊柱結(jié)核；② 具有手術(shù)適應(yīng)證并行病灶清除、植骨融合術(shù)治療。排除標準：① 惡性腫瘤；② 免疫性疾??；③ 既往有脊柱手術(shù)史。本研究共納入58例，男27例，女31例，年齡25～61(41.83±15.31)歲。結(jié)核累及部位：頸椎5例，胸椎33例，腰椎18例，腰骶椎2例，其中病變連續(xù)累及1～2個椎體者45例，累及3～4個椎體者10例，累及4個以上椎體者3例。影像學(xué)檢測顯示，大部分患者病變椎體均有不同程度骨質(zhì)破壞、椎間盤破壞、椎旁膿腫形成、椎間隙狹窄等表現(xiàn)，其中11例因硬膜外機械壓迫致脊髓神經(jīng)功能障礙。將58例脊柱結(jié)核患者作為脊柱結(jié)核組，選取同期58例健康體檢者作為對照組。本研究通過醫(yī)院道德倫理委員會批準。

1.2 血清25(OH)D測定清晨空腹取靜脈血。采用人25(OH)D檢測試劑盒(英國Immunodiagnostic公司)檢測對照組和脊柱結(jié)核組血清中25(OH)D的濃度。脊柱結(jié)核組以中位25(OH)D濃度(25.06 nmol/L)為截點進一步分為高25(OH)D組和低25(OH)D組，每組29例。

1.3 治療方法脊柱結(jié)核組術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)檢查，術(shù)前標準抗結(jié)核治療3～4周。待患者CRP明顯下降、血紅蛋白>100 g/L、ESR<60 mm/1 h，再行手術(shù)治療。從病灶的部位、范圍、脊髓壓迫程度、是否需要矯形、患者的全身狀況和經(jīng)濟因素等方面綜合考慮，實施前路病灶清除椎間植骨內(nèi)固定術(shù)、后路病灶清除椎間植骨內(nèi)固定術(shù)或一期前路病灶清除椎間植骨后路內(nèi)固定術(shù)。

1.4 觀察指標及療效評價收集脊柱結(jié)核組手術(shù)時間、術(shù)中出血量以及手術(shù)前后ESR、CRP、Cobb角校正度(術(shù)前Cobb角-術(shù)后Cobb角)等指標；對患者手術(shù)前后ASIA脊髓神經(jīng)功能分級進行比較。患者常規(guī)行CT檢查，參照Lee et al[5]提出的標準判斷植骨融合：植骨接觸面無間隙，有明顯的骨小梁通過，屈伸位片上移動不超過3°。本研究臨床治愈標準[6]：① 全身情況良好，體溫正常，食欲良好；② 局部癥狀消失，無疼痛，竇道閉合；③ X線片顯示膿腫縮小乃至消失，或已經(jīng)鈣化，無死骨，病灶邊緣；④ 3次檢測ESR均正常；⑤ 正常日?；顒?年仍能保持上述4項指標。

2 結(jié)果

脊柱結(jié)核組患者均獲得隨訪，時間為12～47(20.3±9.1)個月。

2.1 脊柱結(jié)核組與對照組一般資料比較見表1。脊柱結(jié)核組和對照組在年齡、性別、是否吸煙等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在ESR、CRP等指標上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與對照組相比，脊柱結(jié)核組患者血清25(OH)D濃度較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 高、低25(OH)D組手術(shù)指標比較見表2。低25(OH)D組與高25(OH)D組在手術(shù)時間及術(shù)中出血量上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但與低25(OH)D組相比，高25(OH)D組植骨融合時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)。

表1 脊柱結(jié)核組和對照組一般資料比較

表2 高、低25(OH)D組手術(shù)情況比較

表3 高、低25(OH)D組手術(shù)前后ESR、CRP、Cobb角及Cobb角校正度比較

與術(shù)前比較：*P<0.05

2.3 高、低25(OH)D組ESR、CRP、Cobb角及Cobb角校正度比較見表3。低25(OH)D組與高25(OH)D組術(shù)前ESR、CRP水平及Cobb角比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)后ESR、CRP水平以及術(shù)后6個月Cobb角較術(shù)前均降低(P<0.05)。與低25(OH)D組相比，高25(OH)D組術(shù)后ESR更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，術(shù)后CRP、術(shù)后6個月Cobb角兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低25(OH)D組與高25(OH)D組術(shù)后6個月Cobb角校正度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。

2.4 高、低25(OH)D組神經(jīng)功能評價比較見表4。高、低25(OH)D組患者末次隨訪ASIA分級均較術(shù)前改善(P<0.05)。兩組末次隨訪ASIA分級比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.673，P<0.001)。

表4 高、低25(OH)D組手術(shù)前后神經(jīng)功能評價(例)

2.5 典型病例見圖1～4。

3 討論

脊柱結(jié)核的主要臨床表現(xiàn)包括脊柱疼痛、脊柱后凸、腹部腫塊和脊神經(jīng)受壓[7]。目前，關(guān)于其發(fā)病機制仍然缺乏共識。各種因素可誘發(fā)脊柱結(jié)核，如遺傳易感性、免疫反應(yīng)、炎癥介質(zhì)和軟骨基質(zhì)微環(huán)境的不平衡[8]。脊柱結(jié)核病通過多個階段進展并涉及多種細胞因子。本研究發(fā)現(xiàn)，脊柱結(jié)核組血清25 (OH) D水平顯著低于對照組；且與低25(OH)D組相比，高25(OH)D組患者術(shù)后ESR顯著降低、植骨融合時間減少、神經(jīng)功能明顯改善。

3.1 維生素D水平與脊柱結(jié)核發(fā)生的關(guān)系本研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D水平脊柱結(jié)核組顯著低于對照組。Panwar et al[3]也發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果，即脊柱結(jié)核組血清25(OH)D水平顯著低于健康對照組。提示25(OH)D缺乏增加脊柱結(jié)核發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)[9]，隨著脊柱結(jié)核患者血清維生素D水平的下降，抗結(jié)核藥乙胺丁醇的耐藥率升高，提示維生素D水平與結(jié)核病治療效果有關(guān)。究其原因，可能與維生素D可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)有關(guān)。25(OH)D可增加肺結(jié)核患者單核/巨噬細胞中甘露糖受體以及自噬相關(guān)基因的表達，增強固有免疫反應(yīng)，從而控制結(jié)核桿菌在巨噬細胞中的增殖[10]。同時，維生素D誘導(dǎo)樹突狀細胞分泌白細胞介素(IL)-10，IL-10可促進CD4+T細胞分化為Th2細胞。維生素D缺乏使局部腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-1及IL-12表達上調(diào)。楊陳一 等[11]報道指出，維生素D聯(lián)合抗結(jié)核藥物對老年脊柱結(jié)核患者的療效顯著，患者疼痛明顯減輕(VAS評分降低，脊髓損傷程度減輕)，推測其與血清IL-1β及干擾素γ水平降低有關(guān)。

圖1 高25(OH)D組患者，女，44歲，L1～2椎體結(jié)核 A. 術(shù)前X線片，顯示L1～2椎間隙變窄，Cobb角25°；B. 術(shù)前MRI，顯示L1～2椎體破壞，椎旁膿腫，脊髓受壓；C. 采用經(jīng)后路病灶清除椎間植骨內(nèi)固定術(shù)后X線片，顯示內(nèi)固定可靠, Cobb角為8°；D. 術(shù)后6個月X線片，顯示內(nèi)固定狀況良好，Cobb角校正度16°，椎體排序良好 圖2 高25(OH)D組患者，女，28歲，L1～2椎體結(jié)核 A. 術(shù)前X線片，顯示L1～2椎間隙變窄，Cobb角26°；B. 術(shù)前MRI，顯示L1～2椎體破壞，椎旁膿腫，脊髓受壓；C. 采用經(jīng)后路病灶清除椎間植骨內(nèi)固定術(shù)后X線片，顯示內(nèi)固定可靠,Cobb角為10°；D. 術(shù)后6個月X線片，顯示內(nèi)固定狀況良好，Cobb角校正度14°，椎體排序良好 圖3 低25(OH)D組患者，男，51歲，L2～3椎體結(jié)核 A. 術(shù)前X線片，顯示L2～3椎間隙變窄，Cobb角26°；B. 術(shù)前MRI，顯示L2～3椎體破壞，椎旁膿腫，脊髓受壓；C. 采用經(jīng)后路病灶清除椎間植骨內(nèi)固定術(shù)后X線片，顯示內(nèi)固定可靠,Cobb角為12°；D. 術(shù)后6個月X線片，顯示內(nèi)固定狀況良好，Cobb角校正度11°，椎體排序良好 圖4 低25(OH)D組患者，男，29歲，L5～S1椎體結(jié)核 A. 術(shù)前X線片，顯示L5～S1椎間隙變窄，Cobb角28°；B. 術(shù)前MRI，顯示L5～S1椎體破壞，脊髓受壓；C. 采用一期前路病灶清除椎間植骨后路內(nèi)固定術(shù)后X線片，顯示內(nèi)固定可靠,Cobb角為10°；D. 術(shù)后6個月X線片，顯示內(nèi)固定狀況良好，Cobb角校正度16°，椎體排序良好

3.2 維生素D水平對結(jié)核患者的影響恢復(fù)進程的關(guān)系結(jié)核病時，纖維蛋白原及免疫球蛋白含量增加，ESR明顯增快。本研究發(fā)現(xiàn)，高25(OH)D組患者術(shù)后ESR明顯低于低25(OH)D組。研究報道[12]亦指出，高血壓患者維生素D與纖維蛋白原呈負相關(guān)。我們推測，高25(OH)D組對應(yīng)的纖維蛋白原較低，導(dǎo)致ESR降低。同時，本研究術(shù)后6個月時低25(OH)D組Cobb角校正度變化小于高25(OH)D組，這可能與脊椎進一步塌陷有關(guān)。

3.3 維生素D的影響因素肺結(jié)核的易感性與維生素D代謝途徑相關(guān)的因素[13]、維生素D受體基因多態(tài)性[14]、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病以及使用免疫抑制劑[15]相關(guān)。但研究表明，在高結(jié)核負擔地區(qū)維生素D水平比遺傳因素更重要[16]。例如，赤道地區(qū)肺結(jié)核活躍患者比無感染者維生素D水平要高得多[17]。這些發(fā)現(xiàn)表明脊柱結(jié)核的發(fā)生和發(fā)展受各種遺傳因素和環(huán)境因素的影響。血清25(OH)D的水平受性別、年齡、季節(jié)、日照時間等因素的影響[18]。維生素D缺乏均與結(jié)核分枝桿菌感染有關(guān)，且結(jié)核病的發(fā)病率與血清25(OH)D水平的季節(jié)性變化呈反比關(guān)系[19]。本研究選取了同期進行體檢的人員為對照組，脊柱結(jié)核組和對照組在性別、年齡等因素上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有效避免了季節(jié)因素對結(jié)果的影響，從而有效減少了相關(guān)干擾因素。

綜上所述，脊柱結(jié)核患者術(shù)前血清高水平25 (OH) D有助于降低ESR、改善神經(jīng)功能，從而改善手術(shù)治療效果。但是本研究樣本量較小，且只探討了血清中25(OH)D高水平和低水平組脊柱結(jié)核患者術(shù)后治療效果的差異，缺乏維生素D補充對療效影響的前瞻性隨機對照研究，同時多種因素對血清25(OH)D水平的影響也會潛在地影響手術(shù)療效。因此，維生素D對脊柱結(jié)核手術(shù)療效的影響需要更大樣本量、多中心的隨機對照試驗證據(jù)支持。