劉小祥，夏鳳愉，王 倩，王 園，胡 娜

（南京工業(yè)大學(xué) 連云港工業(yè)技術(shù)研究院，江蘇 連云港222000）

引 言

自20 世紀(jì)70年代末除草劑成為世界農(nóng)藥工業(yè)主體以來，除草劑在發(fā)達(dá)國家的應(yīng)用已相當(dāng)普及，85%以上的作物均使用除草劑，隨著農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展除草劑的使用技術(shù)也隨之不斷更新[1]。伴隨農(nóng)藥向低毒性、少用量、高活性、低藥殘的總趨勢發(fā)展，1960年美國Rohm&Hass 公司開發(fā)了二苯醚類除草劑，并在1964年得到推廣應(yīng)用，由此開啟了除草劑的新領(lǐng)域[2]，即二苯醚類除草劑。

目前，全球已開發(fā)的二苯醚類除草劑有乙氧氟草醚（Oxyfluorfen）、三氟羧草醚（Aeifluoffen）、氟磺胺草醚（Fomesafen）、乳氟禾草靈（Lactofen）、乙羧氟草醚（Fluoroglycofen-ethyl）和氯氟醚乙酯（Ethoxycarbofen）等20 多個品種[3～4]。因氟原子具有模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特殊性質(zhì)[5]，在分子結(jié)構(gòu)中引入氟原子，可以使化合物的活性成倍增加，因此含氟二苯醚類除草劑在二苯醚類除草劑中得到廣泛研究推廣。

作為合成含氟二苯醚類除草劑的關(guān)鍵中間體3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸，結(jié)構(gòu)式如圖1 所示，對此中間體的相關(guān)研究一直是化工、農(nóng)藥行業(yè)學(xué)者熱衷追逐的，其合成主要通過3,4- 二氯- 三氟甲苯與間甲基苯酚或間羥基苯甲酸經(jīng)成鹽、縮合、酸化等反應(yīng)制得[6～7]，近期因化工、農(nóng)藥行業(yè)相關(guān)整治較多，導(dǎo)致原料價格不斷上漲，生產(chǎn)成本也隨之不斷升高，因此有必要對現(xiàn)有工藝進(jìn)行優(yōu)化，以期達(dá)到降低成本、提高收率的目的。

本文探討了脫水劑、催化劑、溶劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等對其收率的影響。

圖1 3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸的結(jié)構(gòu)Fig. 1 The structure of 3-[2-chloro-4-（trifluoromethyl）phenoxy]benzoic acid

1 實驗路線選擇

以間羥基苯甲酸、3,4- 二氯三氟甲苯為起始原料，選擇合適的脫水劑，在氫氧化鉀作堿液下制備成鉀鹽，經(jīng)催化劑作用與3,4- 二氯三氟甲苯縮合成醚，再經(jīng)過濾后用鹽酸酸化制備得到中間體3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸（以下簡稱醚化物），本文主要通過實驗對比成鹽過程與縮合成醚過程中不同工藝條件，優(yōu)化得到高收率的含氟二苯醚類原藥中間體醚化物的最佳工藝條件，合成路線如圖2 所示。

圖2 3-[2-氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸的合成路線Fig. 2 The synthesis route of 3-[2-chloro-4-（trifluoromethyl）phenoxy]benzoic acid

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

主要試劑有：3,4- 二氯三氟甲苯（98%）、間羥基苯甲酸（98%）、氫氧化鉀（90%）、乙醇、苯、甲苯（石油級）、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜（99%）、銅、硫酸銅、氧化銅（99%）、鹽酸等，實驗中未標(biāo)明濃度的試劑均為工業(yè)品。

主要儀器有：真空干燥箱、循環(huán)水真空泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、電子天平、恒溫磁力攪拌器、熔點儀等。

2.2 合成反應(yīng)

2.2.1 間羥基苯甲酸的鹽化

在帶有溫度計、恒壓漏斗、回流冷凝器、分水器及攪拌器的250mL 四口燒瓶中，加入間羥基苯甲酸28.16g（0.2mol）、氫氧化鉀26.22g（0.47mol）、脫水劑140g，升溫至回流脫水，直至無水分流出為反應(yīng)終點，脫水結(jié)束。減壓蒸餾回收脫水劑，燒瓶底部即為間羥基苯甲酸鉀，因其易被氧化，需即用即制。

2.2.2 醚化縮合反應(yīng)

在裝有間羥基苯甲酸鉀的燒瓶中，加入溶劑140g、3,4- 二氯三氟甲苯43.88g（0.2mol）、催化劑2g，升至反應(yīng)溫度（100～135℃）保溫反應(yīng)一定時間（6～12h）。保溫結(jié)束后降溫至30℃，經(jīng)布氏漏斗過濾，并將濾渣用溶劑清洗回收一定量清洗液，清洗液與濾液合并，合并液經(jīng)減壓蒸餾回收溶劑，留于燒瓶底部即為3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸鉀。

2.2.3 酸化

在裝有3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸鉀燒瓶中加入去離子水使其全部溶解后，在攪拌的條件下，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH=4～6，將有大量固體物析出，升溫至60℃以上，過濾溶液，并用60℃的去離子水洗滌至pH=7，濾干、烘干，即為3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸。

3 結(jié)果與分析

在間羥基苯甲酸成鹽反應(yīng)中，堿的選擇前人研究得較多，故這里不再實驗討論?；谠谏a(chǎn)過程中考慮原材料成本的因素，將原材料中氫氧化鉀做了一定的過量加入，即反應(yīng)物物質(zhì)的量比為間羥基苯甲酸∶3,4- 二氯三氟甲苯∶氫氧化鉀=1∶1∶1.15

本實驗分別討論了脫水劑、催化劑、溶劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等對其收率的影響，分別做單因素實驗。

3.1 鹽化脫水劑種類的影響

制備間羥基苯甲酸鉀時，因水的含量對下一步成醚反應(yīng)有較大影響，故除水需徹底，這里針對脫水劑的選擇作了對比實驗。

固定反應(yīng)條件：催化劑為CuO，溶劑為二甲基亞砜（DMSO），反應(yīng)溫度120～125℃，反應(yīng)時間為10h，催化劑用量為間羥基苯甲酸的0.01 倍，脫水劑為變量，試驗結(jié)果如表1。

表1 脫水劑種類的影響Table 1 The effect of dehydrating agents

由上表可知，乙醇脫水率較差，故收率低。苯和甲苯做脫水劑時，產(chǎn)物的收率較乙醇更高，但因苯毒性大，是高度致癌物質(zhì)，故選擇甲苯作為最優(yōu)的脫水劑。

3.2 縮合反應(yīng)催化劑種類的影響

本反應(yīng)是Ullmann 反應(yīng)的一種，一般采用Cu 粉或銅鹽做催化劑[8]，這里對比了不同含銅化合物作催化劑時對醚化物收率的影響。

固定反應(yīng)條件：脫水劑為甲苯，溶劑為二甲基亞砜（DMSO），反應(yīng)溫度120～125℃，反應(yīng)時間為10h，催化劑用量為間羥基苯甲酸的0.01 倍，催化劑種類為變量，試驗結(jié)果如表2。

表2 催化劑種類的影響Table 2 The effect of catalysts

由上表可知，CuO、Cu、CuSO4三者中CuO 的醚化物做催化劑收率最高，催化劑效果最佳，而且CuO價格低，穩(wěn)定性好，是本反應(yīng)比較經(jīng)濟(jì)實用的催化劑，故選擇CuO 作為縮合反應(yīng)最優(yōu)催化劑。

3.3 縮合反應(yīng)溶劑種類的影響

固定反應(yīng)條件：脫水劑為甲苯，催化劑為CuO，反應(yīng)溫度120～125℃，反應(yīng)時間為10h，催化劑用量為間羥基苯甲酸的0.01 倍，反應(yīng)溶劑為變量，試驗結(jié)果如表3。

表3 溶劑種類的影響Table 3 The effect of solvent

由上表二甲基亞砜、乙醇、二甲基甲酰胺三種溶劑對比數(shù)據(jù)可知，溶劑對目標(biāo)產(chǎn)物的收率有很大影響，其中二甲基亞砜作為溶劑反應(yīng)的收率最高。其原因可能是二甲基亞砜的極性相對較強(qiáng)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。此外，二甲基甲酰胺在堿性條件下穩(wěn)定性差，反應(yīng)有大量黑色絮狀物產(chǎn)生，故此我們選二甲基亞砜作為縮合反應(yīng)的最佳溶劑。

3.4 縮合反應(yīng)- 反應(yīng)時間的影響

固定反應(yīng)條件：脫水劑為甲苯、反應(yīng)催化劑為CuO，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜，反應(yīng)溫度120～125℃，催化劑用量為間羥基苯甲酸的0.01 倍，反應(yīng)時間為變量，試驗結(jié)果如表4。

表4 反應(yīng)時間的影響Table 4 The effect of reaction time

由上表可知，隨著反應(yīng)時間的延長，收率也隨之提高，反應(yīng)10h 以上收率達(dá)到最高，但反應(yīng)12h相較于反應(yīng)10h，收率增加不明顯，時間的延長反而增加能源消耗，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，故選擇最佳反應(yīng)時間為10h。

3.5 縮合反應(yīng)溫度的影響

固定反應(yīng)條件：脫水劑為甲苯、催化劑為CuO，溶劑為二甲基亞砜，反應(yīng)時間為10h，催化劑用量為間羥基苯甲酸的0.01 倍，反應(yīng)溫度為變量，試驗結(jié)果如表5。

由上表可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，收率也隨著增加，但130～135℃與120～125℃反應(yīng)收率未有明顯增加，但反應(yīng)溫度的升高，不僅會增加生產(chǎn)成本，同時還伴有副反應(yīng)致使產(chǎn)物的純度受影響，故選120～125℃為最佳反應(yīng)時間。

4 結(jié) 論

經(jīng)實驗得到合成中間體3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸的較佳工藝條件為：

a.選擇氫氧化鉀作間羥基苯甲酸鹽化的堿，利用甲苯作為脫水劑，制得低水含量的間羥基苯甲酸鉀；

b.選擇DMSO 作縮合反應(yīng)溶劑，以CuO 為催化劑，在120～125℃縮合反應(yīng)溫度下反應(yīng)10h。

其中物質(zhì)的量比為間羥基苯甲酸∶3,4- 二氯三氟甲苯∶氫氧化鉀=1∶1∶1.15。最后經(jīng)酸化后制備得到的高純度3-[2- 氯-4-（三氟甲基）苯氧基]苯甲酸，其收率達(dá)93%以上，實現(xiàn)了在較低成本下合成含氟二苯醚類原藥中間體，為產(chǎn)品擴(kuò)大市場份額奠定了堅實基礎(chǔ)。該反應(yīng)路線簡單，且所有反應(yīng)條件均為常規(guī)反應(yīng)條件，能源消耗低，所用反應(yīng)溶劑可經(jīng)蒸餾回收后重復(fù)使用，節(jié)約成本，且原料均為工業(yè)級，適合工業(yè)化生產(chǎn)。