那妍，婁憲芝

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院感染科，沈陽(yáng) 110024）

肝硬化可以由不同病因引起，是以肝組織彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)和假小葉形成為特征的慢性肝病。在我國(guó)，乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化的主要病因之一，是肝硬化甚至肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可對(duì)人們的生命、健康造成嚴(yán)重的影響。目前，乙型肝炎肝硬化的主要治療策略是抗病毒聯(lián)合保肝及對(duì)癥治療。恩替卡韋作為核苷類似物，是《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）推薦的乙型肝炎抗病毒首選藥物之一［1］，可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，延緩乙型肝炎病情惡化。微生態(tài)制劑為近年來(lái)在乙型肝炎肝硬化患者治療過(guò)程中應(yīng)用的輔助用藥，可改善腸道菌群環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)毒素合成，有利于肝硬化患者病情恢復(fù)。有研究［2］表明，乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒、對(duì)癥治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑，可進(jìn)一步改善患者肝功能和肝纖維化情況，提高治療有效率。本研究采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化，探究聯(lián)合治療的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月至2018年12月我科門診收治的80例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對(duì)象，均為初次治療患者，年齡25～60歲，所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40例。實(shí)驗(yàn)組中男性23例，女性17例，平均年齡（47.59±5.24）歲；對(duì)照組中男性25例，女性15例，平均年齡（48.16±6.21）歲。2組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)患者病史、體征、腹部彩超、肝功能等資料，符合乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）＞104copies/mL；（4）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）＞70 U/L；（4）總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞34.2 μmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非乙型肝炎病毒引發(fā)的肝硬化患者；（2）2周內(nèi)使用過(guò)抗病毒藥物、抗生素或免疫調(diào)節(jié)劑的患者；（3）孕期及哺乳期婦女；（4）合并肝性腦?、蚨纫陨?、肝腎綜合征、消化道出血患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者服用恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019），1次/d，0.5 mg/次，睡前口服。實(shí)驗(yàn)組患者在服用恩替卡韋分散片（同對(duì)照組）基礎(chǔ)上服用微生態(tài)制劑，微生態(tài)制劑藥物為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010），3次/d，3片/次，口服。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者均在連續(xù)治療6個(gè)月后評(píng)定療效。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

（1）治療后厭食、腹脹、乏力等臨床癥狀改善情況；（2）治療前后HBV-DNA水平，采用定量PCR方法檢測(cè)；（3）治療前后肝功能指標(biāo)ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、TBIL水平，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)；（4）治療前后肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ 型前膠原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、層黏蛋白（laminin，LN）水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者臨床癥狀的比較

治療前，2組患者腹脹、厭食、乏力等主要臨床癥狀發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者腹脹、厭食、乏力癥狀的發(fā)生率均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組臨床癥狀的發(fā)生率比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

2.2 治療后2組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

表1 治療前后2組患者臨床癥狀的比較［n（%）］Tab.1 Comparison of incidences of clinical symptoms between the two groups ［n（%）］

治療后，實(shí)驗(yàn)組患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰30例，轉(zhuǎn)陰率為75.0%；對(duì)照組患者轉(zhuǎn)陰27例，轉(zhuǎn)陰率為67.5%。治療后2組比較，轉(zhuǎn)陰率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 治療前后2組患者肝功能的比較

治療前，2組患者AST、ALT、TBIL水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者的AST、ALT、TBIL水平均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者AST、ALT、TBIL水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 治療前后2組患者肝纖維化指標(biāo)的比較

治療前，2組患者LN、PCⅢ、HA水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者LN、PCⅢ、HA水平均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者LN、PCⅢ、HA水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

3 討論

乙型肝炎病毒引發(fā)機(jī)體肝細(xì)胞損傷是導(dǎo)致肝硬化、肝癌發(fā)生的主要病因［3］，乙型肝炎病毒的持續(xù)復(fù)制影響機(jī)體的免疫功能，在淋巴細(xì)胞清除乙型肝炎病毒的過(guò)程中，病毒亦不斷損害肝細(xì)胞，引起肝臟慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致患者最終發(fā)展為肝硬化及肝癌［4-5］。恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物，可使HBVDNA復(fù)制得到有效抑制，對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用［6-7］，具有較低的變異率、耐藥率及不良反應(yīng)發(fā)生率，且具有較高的安全性［8］，是目前乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的主要手段之一。

表2 治療前后2組患者肝功能的比較Tab.2 Comparison of liver function between the two groups

表3 治療前后2組患者肝纖維化指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of hepatic fibrosis index between the two groups

同時(shí)，乙型肝炎肝硬化患者由于腸道清除能力下降、腸蠕動(dòng)減慢，導(dǎo)致內(nèi)毒素水平增加、腸黏膜通透性增加，使腸道成為潛在致病菌的有利棲息地；由于溶菌酶、補(bǔ)體分泌減少，導(dǎo)致腸黏膜變薄、瘀血水腫，局部抵抗力下降，使腸道微生態(tài)環(huán)境改變，條件致病菌加速生長(zhǎng)；由于長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良和抗生素的應(yīng)用，使腸道菌群改變［9］。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片含有雙歧桿菌、乳桿菌等生理性細(xì)菌，以上成分可以形成天然的腸道生物屏障，修復(fù)受損的物理屏障，降低腸黏膜通透性，抑制炎癥反應(yīng)，阻止細(xì)菌移位，恢復(fù)宿主腸道的健康平衡狀態(tài)［10］，對(duì)改善肝硬化患者預(yù)后具有重大意義。

本研究結(jié)果顯示，微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與恩替卡韋聯(lián)合治療以及恩替卡韋單藥治療均能使HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及肝功能改善，但2種治療方法的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明這2種治療方法對(duì)乙型肝炎肝硬化患者的治療均有效。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組乏力、厭食、腹脹改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜ 0.05），實(shí)驗(yàn)組AST、ALT、TBIL水平低于對(duì)照組（P＜ 0.05），提示恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑可以進(jìn)一步營(yíng)養(yǎng)肝臟，促進(jìn)肝功能恢復(fù)?？紤]其原因?yàn)殡p歧桿菌四聯(lián)活菌片可直接補(bǔ)充人體腸道所需正常菌群，抑制腸道致病菌過(guò)度繁殖，降低腸源性內(nèi)毒素水平，重新建立腸道的微生態(tài)平衡，促進(jìn)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收，幫助合成機(jī)體所需維生素，進(jìn)而對(duì)激發(fā)人體免疫力具有良好的功效。

此外本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組HA、LN、PC-Ⅲ 水平均低于對(duì)照組（P＜ 0.05），與趙云等［2］的研究結(jié)果一致。有研究［11］表明，LN、HA、PCⅢ 值的變化與肝纖維化程度緊密相關(guān)。HA是細(xì)胞外基質(zhì)的一種高分子多糖，由間質(zhì)細(xì)胞合成，在肝臟內(nèi)皮細(xì)胞攝取、降解，肝臟受損后會(huì)導(dǎo)致HA合成增加、降解減少，血中HA水平升高，故HA是反映肝纖維化程度的重要指標(biāo)［12-13］。LN由內(nèi)皮細(xì)胞合成，在細(xì)胞間黏連中起作用，正常體內(nèi)LN水平較低，當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，肝竇內(nèi)的LN明顯沉積，血中LN水平亦升高［14］。膠原蛋白在肝硬化時(shí)含量由正常的10%升至50%，且肝硬化早期以Ⅲ型升高為主，故PCⅢ被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)肝硬化的血清學(xué)指標(biāo)之一［15］。本研究結(jié)果提示，恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療對(duì)延緩肝纖維化病程具有一定的臨床意義。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化患者具有顯著臨床療效，可進(jìn)一步改善肝功能及延緩肝纖維化進(jìn)展，相較于恩替卡韋單藥治療，效果更加顯著。