陳博　焦二莉　田慧玲　陳英

【摘要】 目的 探討并分析慢性鼻-鼻竇炎（CRS）患者術(shù)后給予米諾環(huán)素對嗅覺功能恢復(fù)的療效。

方法 75例慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉同時伴有重度嗅覺障礙的患者， 分為治療組（36例）和對照組（37例）。兩組患者均在全身麻醉下行內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)， 對照組圍手術(shù)期給予規(guī)范化藥物治療， 治療組在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上術(shù)后給予米諾環(huán)素治療。評估并比較兩組在術(shù)前、術(shù)后4周、術(shù)后12周的嗅覺功能恢復(fù)情況。結(jié)果 術(shù)后12周， 治療組嗅覺分級與對照組比較， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后12周， 治療組嗅覺總改善率80.55%高于對照組的40.54%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對于慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者， 內(nèi)鏡鼻竇術(shù)后長期給予小劑量米諾環(huán)素對嗅覺障礙治療效果確切。

【關(guān)鍵詞】 慢性鼻-鼻竇炎;嗅覺障礙;內(nèi)鏡鼻竇手術(shù);米諾環(huán)素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.01.072

慢性鼻-鼻竇炎（CRS）指鼻竇黏膜的慢性炎性疾病， 其病程可超過12周， 是鼻科的一種常見疾病， 在我國的發(fā)病率高達12%～15%[1]， 臨床上分不伴息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSsNP）和伴息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）[2]， 其的臨床癥狀包括鼻塞、膿涕、面部疼痛或壓迫感、頭痛以及嗅覺障礙等， 而伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎患者嗅覺障礙的發(fā)生率很高。由于嗅覺障礙患病原因復(fù)雜， 治療方式單一， 療效不確切等原因， 伴有嗅覺障礙的慢性鼻-鼻竇炎成為臨床治療中的一個重點和難點[3]。米諾環(huán)素是四環(huán)素類衍生物， 作為一種抗生素藥物， 已安全地應(yīng)用于人類感染疾病和炎癥性疾病， 其脂溶性高， 能溶于水， 可高效通過血-腦屏障[4]。臨床實踐證明， 長期口服米諾環(huán)素?zé)o明顯不良反應(yīng)[5]。米諾環(huán)素已在近年的實驗研究中證實對許多神經(jīng)變性疾病具有顯著的保護作用[6]， 同時Fong 等[7]證明米諾環(huán)素在促凋亡刺激下可顯著抑制嗅覺神經(jīng)元的凋亡， 并提出米諾環(huán)素有望成為治療周圍性嗅覺障礙的有效藥物。本研究將對73例CRSwNP患者進行隨機對照研究， 探討內(nèi)鏡鼻竇術(shù)后給予米諾環(huán)素對CRSwNP患者嗅覺障礙的治療效果， 希望能夠為CRSwNP伴嗅覺障礙的患者提供更為科學(xué)有效的治療方法。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取 2017 年1月 ～ 2018年10月期間就診于本科接受手術(shù)治療的71例CRSwNP患者為研究對象， 其中男39例， 女34例;年齡19～55歲， 平均年齡（39.23±6.83）歲;病程3～30年， 平均病程（10.32±6.75）年。所有患者隨機分為對照組（37例）和治療組（36例）， 病史信息、鼻內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查資料均完整。

1. 2 方法 根據(jù)2018年中國CRS診斷與治療指南[2]， 所有患者均符合內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)指征并接受內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)治療， 所有患者術(shù)前1周均給予鼻腔局部糖皮質(zhì)激素或黏液促排劑治療。所有患者術(shù)中均采用Messerklinger手術(shù)方式， 手術(shù)均在全身麻醉（全麻）下進行， 術(shù)中恢復(fù)生理性解剖結(jié)構(gòu)， 在確保嗅裂區(qū)通暢， 盡量保證嗅區(qū)黏膜完整， 術(shù)后行止血紗及止血海綿填塞。兩組患者手術(shù)后均給予鼻腔沖洗、局部鼻用糖皮質(zhì)激素、口服黏液促排劑、口服大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等規(guī)范化藥物治療;治療組在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上給予米諾環(huán)素50 mg/次， 1 次/d， 持續(xù)治療6周。所有患者術(shù)后堅持復(fù)查至12周， 在術(shù)前及術(shù)后4、12周分別評判并統(tǒng)計術(shù)前情況與術(shù)后嗅覺的變化。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 采用五味試嗅液嗅覺檢測法[8]， 將嗅素配制成11瓶濃度相差10倍的試嗅液， 并依氣味強度由強到弱分別計為1～11， 并進行規(guī)范的嗅覺測試， 將平均嗅覺閾值（患者對5種嗅素的感覺閾的分值總和除以5）作為判斷受試者嗅覺功能的指標(biāo)。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：嗅覺正常（1級）：平均嗅覺閾值>3;輕度嗅覺障礙（2級）：平均嗅覺閾值在2.1～3.0;中度嗅覺障礙（3級）：平均嗅覺閾值在1.1～2.0;重度嗅覺障礙（4級）：平均嗅覺閾值在0.1～1.0;嗅覺喪失（5級）：平均嗅覺閾值為0。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗;等級計數(shù)資料采用ridit分析檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療前后嗅覺分級比較 術(shù)前及術(shù)后4周兩組嗅覺分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后12周， 治療組嗅覺分級與對照組比較， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療后嗅覺分級的改善率 術(shù)后4周， 治療組的嗅覺分級改善率1級為0、2級為50.0%、3級為57.1%、4級為25.0%、5級為30.00%;對照組1級為0、2級為42.86%、3級為37.50%、4級為25.00%、5級為20.00%。術(shù)后12周， 治療組的嗅覺分級改善率1級為0、2級為87.5%、3級為85.71%、4級為87.50%、5級為90.00%;對照組1級為0、2級57.10%、3級50.00%、4級37.50%、5級40.00%。見表2。

2. 3 兩組患者術(shù)后嗅覺的總改善情況比較 術(shù)后4周， 兩組嗅覺總改善率比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后12周，?治療組嗅覺總改善率高于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

隨著過敏性鼻炎的逐年高發(fā)， CRS伴有鼻息肉患者目前發(fā)病率也在明顯增高， 這類患者中， 藥物治療無效的會首選鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療， 手術(shù)目的多以清除病變、通暢引流、恢復(fù)黏膜功能為主。但是單純手術(shù)對嗅覺功能的恢復(fù)尚不能完全肯定， Min等[9]研究發(fā)現(xiàn)， 大量CRS患者行內(nèi)鏡手術(shù)后嗅覺改善仍不明顯， 術(shù)后嗅覺的恢復(fù)仍是一個各類原因綜合作用的過程， 術(shù)后聯(lián)合其他治療對嗅覺功能的恢復(fù)顯得十分必要。

目前， CRS患者誘發(fā)嗅覺障礙的原因有很多， 除機械性阻塞、炎癥刺激、分泌物潴留等原因之外[10]， 細胞因子和炎性介質(zhì)可以直接產(chǎn)生毒性作用損傷嗅神經(jīng)元細胞， 導(dǎo)致嗅覺障礙[11];目前廣泛認可的嗅細胞的凋亡學(xué)說也被認為是嗅覺障礙的重要因素[12]。

研究表明， 神經(jīng)元很短的生命周期歸結(jié)于凋亡， 幾乎很少歸結(jié)于壞死， 嗅細胞是一種唯一直接與外界環(huán)境相接觸的能夠再生的雙極神經(jīng)元。正常情況下， 生物體內(nèi)嗅覺神經(jīng)元的再生和凋亡處于動態(tài)平衡， 平衡一旦被破壞， 凋亡超過再生， 就會產(chǎn)生嗅覺障礙[11]。目前的研究顯示：急性鼻竇炎動物模型的鼻腔嗅上皮中有顯著的凋亡細胞存在[11-13]。

Kern等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)， 嗅覺功能正常者的嗅黏膜中， 嗅覺神經(jīng)元均存在凋亡， 而慢性鼻竇炎患者的嗅黏膜中嗅覺神經(jīng)元的凋亡更為顯著。國內(nèi)幾項研究表明， 慢性鼻竇炎嗅覺障礙患者嗅黏膜中嗅覺神經(jīng)元減少以及再生能力減退與嗅覺障礙的程度密切相關(guān)[3， 11， 13]。

米諾環(huán)素又稱二甲胺四環(huán)素或美滿環(huán)素， 是一個半合成的第二代四環(huán)素， 以往在臨床應(yīng)用并不廣泛;1998年Yrj?nheikki等[15]發(fā)現(xiàn)， 米諾環(huán)素對腦缺血動物模型有神經(jīng)保護作用;此后， 人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其在多種神經(jīng)疾病模型中均有神經(jīng)保護作用。同時還發(fā)現(xiàn)， 米諾環(huán)素除了具有抗微生物特性外， 還具有抑制炎性反應(yīng)、小膠質(zhì)細胞激活、基質(zhì)金屬蛋白酶表達、自由基瀑布效應(yīng)和抑制細胞凋亡等作用[16]。

米諾環(huán)素自身除了具有較強的抗炎作用外， 其抗凋亡作用可能與阻止細胞內(nèi)Ca2+超載、細胞色素C（Cyt-C）和線粒體Smac/Diablo蛋白的釋放， 減輕線粒體的皺縮和腫脹抑制線粒體的死亡有關(guān)[11， 16]， 同時米諾環(huán)素還能抑制IL-1β轉(zhuǎn)化酶（ICE）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表達， 降低ICE和caspase-3的活性[17]。另外， 米諾環(huán)素還能直接抑制小膠質(zhì)細胞激活， 穩(wěn)定線粒體膜， 減少線粒體對Cyt-C、Smac/Diablo蛋白和凋亡誘導(dǎo)分子（AIF）的通透性上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2[18]。Michaelis等[19]發(fā)現(xiàn)， 米諾環(huán)素還可以通過氨基末端激酶JNK通路抑制神經(jīng)元的凋亡。米諾環(huán)素還能顯著抑制一氧化氮和前列腺環(huán)素E2和環(huán)氧合酶-2的表達， 從而減少氧自由基形成起到抗神經(jīng)細胞凋亡的作用。在本實驗中， 鼻竇炎術(shù)后患者嗅覺在術(shù)后12周逐步恢復(fù)， 與米諾環(huán)素的抗炎及抗神經(jīng)細胞凋亡作用可能有直接關(guān)系。

綜上所述， 鼻竇內(nèi)鏡術(shù)后患者聯(lián)合米諾環(huán)素治療可以有效提高伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎炎患者術(shù)后的嗅覺功能， 為將來嗅覺障礙的治療提供了方向和參考， 為以后大樣本資料的研究提供了基礎(chǔ)。

參考文獻

[1] 卜國鉉. 鼻科學(xué). 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2000：92.

[2] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組， 中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會鼻科學(xué)組. 中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2019， 54（2）81-100.

[3] 田俊， 魏永祥. 上氣道感染后嗅覺障礙病因及其致病機制研究進展. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2019， 33（5）：477-480.

[4] 李永男， 車守梅， 張祁， 等. 米諾環(huán)素對神經(jīng)病理性疼痛大鼠海馬促炎性細胞因子表達的影響. 醫(yī)學(xué)研究雜志， 2019， 48（7）：54-58.

[5] 韓朝宏， 梁月冬. 米諾環(huán)素不良反應(yīng)的國內(nèi)文獻綜述. 藥物流行病學(xué)雜志， 2001， 10（3）：143-144.

[6] 李琨. 米諾環(huán)素改善放射性認知功能損害及其相關(guān)機制的初步實驗研究. 蘇州大學(xué)， 2014.

[7] Fong KJ， Kern RC， Foster JD， et al. Factory secretion and sodium， Potassium adenosine triphos phatase：regulation by corticosteroids. Laryngoscope， 1999（109）：383-388.

[8] 王斌， 李勇. 嗅覺障礙和嗅覺功能檢查的研究進展. 浙江醫(yī)學(xué)， 2016， 38（1）：67-69.

[9] Min YG， Yun YS， Song BH， et al. Recovery of nasal physiology after functional endoscopic sinus surgery：olfaction and mucociliary transport. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec， 1995， 57（5）：264-268.

[10] 甄甄， 廖波， 李志勇， 等. 慢性鼻-鼻竇炎患者嗅覺障礙影響因素分析. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2014， 28（17）：1282-1284.

[11] 高旭棟， 崔娜， 安立峰， 等. 嗅覺障礙常見病因、治療及預(yù)后. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2014， 28（20）：1623-1627.

[12] 高旭棟. 慢性鼻—鼻竇炎發(fā)病率及相關(guān)因素分析. 吉林大學(xué)， 2014.

[13] 林淑萍. 慢性鼻—鼻竇炎相關(guān)病因淺析. 天津醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[14] Kern RC， Conley DB， Haines GK 3rd， et al. Pathology of the olfactory mucosa： implication for the treatment of olfactory dysfuntion. Laryngoscope， 2004， 114（2）： 279-285.

[15] Yrj?nheikki J， Kein?nen R， Pellikka M， et al. Tetracy clines inhibit microglial activation and areneuroprotective in global brain ischemia. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（26）：15769-15774.

[16] Wang J， Wei Q， Wang CY， et al. Minocycline u pregulates Bcl-2 and protects against cell death in mitochondria， J Biol Chem. 2004， 279（19）：19948-19954.

[17] Guerra AD， Rose WE， Hematti P， et al. Minocycline modulates NFkappaB phosphorylation and enhances antimicrobial activity against Staphylococcus aureus in mesenchymal stromal/stem cells. Stem Cell Res Ther， 2017， 8（1）：171.

[18] Wang J， Wei Q， Wang CY， et al. Minocycline up-regulates Bcl-2 and protects against cell death in mitochondria. J Biol Chem， 2004. 279（19）： 19948-19954.

[19] Michaelis M， Kleinschmidt MC， Doerr HW， et al， Minocycline inhibits West Nile virus replication and apotosis in human neuronal cells. J Antimicrob Chemother， 2007， 60（5）：981-986.

[收稿日期：2019-10-22]