戎佩佩，劉虹

克唑替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可抑制間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET）和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROSproto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）等信號通路，是晚期ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌病人的標準一線治療方案［1］?？诉蛱婺嵩谄洧?、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中均表現(xiàn)出良好的耐受性，主要不良反應為視力障礙（71%）、腹瀉（61%）和水腫（49%）［2］。本研究報道了國內(nèi)首例克唑替尼相關(guān)食管潰瘍的發(fā)生原因及處理方案，為臨床藥師開展相關(guān)藥學實踐提供參考。

1 病例分析

女，64歲，無吸煙史。2017年因體檢發(fā)現(xiàn)左肺占位，活檢示肺腺癌，遂行左肺全切術(shù)，術(shù)后行4周期輔助化療。病人3個月前復查胸CT提示進展，入武漢大學人民醫(yī)院治療。因縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫食管、氣管，病人自覺吞咽不暢且伴咳嗽不適、間斷氣喘。入院行左頸淋巴結(jié)穿刺活檢，免疫組化提示ALK陽性，開始服用克唑替尼膠囊（Pfizer Ltd，生產(chǎn)批號X65349，規(guī)格250 mg×60粒/瓶），250 mg，每12小時一次。用藥3周后，病人訴氣喘等癥狀稍有緩解，但同時出現(xiàn)燒心不適。行上消化道碘水造影未見明顯器質(zhì)性改變。胃鏡提示：食管距門齒25 cm至齒狀線上方可見多條縱行黏膜缺損，長徑大于5 mm，相互融合，范圍大于食管環(huán)周3/4。病人否認既往存在胃食管反流等消化道基礎(chǔ)疾病，排除其他合并用藥后（見表1），參照國家藥品不良反應監(jiān)測中心評分法，認為其食管潰瘍癥狀可能系病人服用克唑替尼所致。停藥3 d后，病人訴燒心癥狀好轉(zhuǎn)。改為劑量減半服藥（250 mg，每天），3 d后再次出現(xiàn)燒心癥狀，后換用塞瑞替尼（450 mg，每天一次），病人未再出現(xiàn)不適，出院后繼續(xù)服用塞瑞替尼。

表1 肺全切術(shù)后肺癌病人除克唑替尼外的合并用藥情況

2 討論

2.1 病人出現(xiàn)食管潰瘍的原因分析 食管潰瘍的常見癥狀包括胸骨后疼痛或燒心、吞咽痛。與典型的反流性食管炎病人常具有的持續(xù)性反流癥狀所不同的是，藥物性食管潰瘍病人的胸部癥狀一般為突然發(fā)作［3］。多種藥物可引起食管潰瘍，包括阿侖膦酸鈉［4］、多西環(huán)素［5］、非甾體抗炎藥［6］、茶堿［7］、氯化鉀［8］、克林霉素［9］等。潰瘍部位常見于食管生理性狹窄或病理性狹窄部位，最常見的損傷部位接近于主動脈弓水平，這是因為該部位受到了主動脈弓的壓迫，因此食管的生理性蠕動頻率下降。一般而言，藥物相關(guān)食管潰瘍可因病人的服藥習慣而加重，如飲水量過少或服藥后立即平臥等［10］。藥師認為，以下幾種危險因素共同導致該病人出現(xiàn)藥物相關(guān)食管潰瘍，包括病人生理狀況、病人服藥習慣、藥物作用機制等。首先，該病人食管受損部位與縱膈淋巴結(jié)腫大部位處于同一水平位置，考慮食管可能受到縱膈淋巴結(jié)的壓迫而出現(xiàn)食管狹窄和蠕動減少，從而使膠囊的轉(zhuǎn)運受到延遲，進而導致局部藥物濃度增加和不良反應加劇。其次，病人服藥時飲水量不足（約20 mL），且服藥后立即平臥也可能增加藥物與食管的接觸。Park J等［11］報道了兩例克唑替尼相關(guān)食管潰瘍，均在足量飲水和站立服藥后未再出現(xiàn)食管潰瘍癥狀。此外，已有研究表明，非甾體抗炎藥可通過下調(diào)肝細胞生長因子受體HGFR/C-MET信號通路，減少潰瘍誘導的食管上皮細胞增殖來延遲食管潰瘍愈合［12］。藥師認為，克唑替尼作為HGFR/CMET通路的抑制劑，很可能通過下調(diào)該通路抑制了食管上皮細胞對潰瘍面的修復。當病人停藥后，隨著抑制作用的解除，黏膜得到修復，癥狀得到緩解。

2.2 克唑替尼相關(guān)食管潰瘍的處理措施 藥師向病人強調(diào)口服克唑替尼后大量飲水（超過200 mL）的重要性，并向病人強調(diào)服藥后應保持上半身直立30 min以上。但由于該病人縱膈淋巴結(jié)壓迫食管的癥狀難以在短時間內(nèi)緩解，存在食管潰瘍復發(fā)的可能，因此藥師在對病人進行用藥教育的同時，也向醫(yī)師提出了備選方案。

2.2.1 減量方案 減量是處理藥品不良反應的常見措施。在前瞻性研究中，當服用吉非替尼的病人出現(xiàn)嚴重藥品不良反應而減量給藥時，低劑量組（250 mg，隔日一次）病人的中位無進展生存期（11.8個月）甚至明顯高于標準劑量組（9.9個月），中位生存期（32.7個月）也明顯高于標準劑量組（25.3個月）［13］。這提示我們，當病人因出現(xiàn)藥品不良反應而需要降低給藥劑量時，減量給藥不一定會減少病人獲益?？诉蛱婺嵩隗w內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代謝，且為P糖蛋白（P-gp）的底物。因此克唑替尼的血藥濃度可能受到CYP3A4酶活性和ABCB1單核苷酸多態(tài)性的影響。藥師參考Micromedex和Lexicomp兩大數(shù)據(jù)庫，排除該病人因藥物相互作用導致血藥濃度升高的可能。已有研究發(fā)現(xiàn)，全TT型（1236TT-2677TT-3435TT）ABCB1多態(tài)性位點病人具有顯著升高的AUC0-24和Cmax水平，以及嚴重的不良反應［14］，或可采取減量方式給藥。盡管該病人未行藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運體基因檢測，但因該病人減半劑量給藥3 d后，再次出現(xiàn)燒心癥狀，藥師認為，如進一步減小劑量可能對病人的治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響，遂向醫(yī)師提出了換藥方案。

2.2.2 換藥方案 阿來替尼是繼克唑替尼和塞瑞替尼之后第三個在國內(nèi)上市的口服ALK抑制劑，其靶點包括ALK重排和RET重排，但不包括C-MET和ROS1重排［15］。ALEX研究表明，相較于克唑替尼，阿來替尼用于未經(jīng)治療的ALK陽性非小細胞肺癌病人可明顯改善中位無進展生存期［（34.8比10.9）個月］［16］。因此，NCCN指南專家組推薦將阿來替尼作為ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人的首選一線方案［1］。塞瑞替尼亦為NCCN指南推薦用于ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人的一線可選藥物之一，且其靶點包括ALK重排和ROS1重排，不包括C-MET重排［17］，目前亦未見塞瑞替尼相關(guān)食管潰瘍的報道。藥師認為，由于阿來替尼和塞瑞替尼對C-MET通路無抑制作用，換用阿來替尼或塞瑞替尼可作為該病人食管潰瘍復發(fā)的處理措施。在經(jīng)濟性方面，克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼目前均無仿制藥面世，雖然基于國外數(shù)據(jù)，使用阿來替尼更具成本效果優(yōu)勢［18］，但隨著克唑替尼和塞瑞替尼被納入國家基本醫(yī)療保險目錄乙類范圍之中，對于本病人而言，選擇塞瑞替尼更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

3 小結(jié)

靶向藥物的藥品不良反應與臨床療效之間的相關(guān)性較為復雜。一方面不良反應的發(fā)生與藥物作用機制密切相關(guān)，有時可以是該藥物臨床有效性的標志物［19］。另一方面部分不良反應使病人難以耐受治療，需要用減量、換藥、糾正服藥方法等措施進行干預。臨床藥師應在實踐中加強對不良反應處理經(jīng)驗的積累，認識到哪些不良反應是僅在治療早期出現(xiàn)的，哪些是伴隨治療而持續(xù)加重的，哪些是可通過常規(guī)方法控制的，哪些存在致死性風險的，從而找到應對不良反應的最佳策略，服務于臨床。