曲衎衎 ，劉亮 ，劉海生，張忠東

酒精戒斷綜合征是指機(jī)體對(duì)酒精已形成軀體依賴(lài)，當(dāng)斷酒后，可出現(xiàn)一定的精神和軀體癥狀，若不盡早治療，病死率可在15%左右，嚴(yán)重者出現(xiàn)震顫譫妄，其病死率可高達(dá)35%［1-2］。因此，對(duì)由于使用酒精引起的精神病性障礙病人應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療，需臨床醫(yī)生、藥師和病人的共同治療和管理，以提高臨床療效，降低不良反應(yīng)。本研究介紹臨床藥師參與的1例酒精引起的精神病性障礙合并肝功能異常的病人使用苯二氮類(lèi)藥物的治療過(guò)程，探討苯二氮類(lèi)藥物在該類(lèi)病人中的合理應(yīng)用，以期為酒精引起的精神病性障礙病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

男，45歲，170 cm，體質(zhì)量70 kg。因“嗜酒27年，漸出現(xiàn)言行紊亂，妄聞兩年?！庇?018年6月入無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心進(jìn)行治療。無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。嗜酒27年，吸煙1包/日。2016年春起每天飲白酒300 g左右，另每天喝6～7瓶啤酒，飲食較少，停飲酒會(huì)出現(xiàn)手抖、出汗多等表現(xiàn)。近日來(lái)病情加重，拒絕吃飯，每日僅飲酒度日，有時(shí)站立不穩(wěn)、跌倒表現(xiàn)。病人夜眠差，大小便正常。病程中病人無(wú)高熱、抽搐，驚厥，昏迷等癥狀。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，病人家屬知情同意。

入院體格檢查：神尚清，出汗多，血壓150/99 mmHg，心率96次/分，四肢肌力正常，肌張力稍高，神經(jīng)系統(tǒng)病理反射未引出，雙上肢輕微震顫。精神檢查：意識(shí)欠清晰，定向力不準(zhǔn)確，接觸被動(dòng)不合作，多問(wèn)少答，思維內(nèi)容暴露不暢，存在幻聽(tīng)、幻視，被害、夸大妄想，對(duì)酒存在強(qiáng)烈的渴求，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)，注意力不集中，意志活動(dòng)減退，自知力缺乏。輔助檢查：肝功能γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶689 IU/L升高，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶251 IU/L升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶78 IU/L升高，直接膽紅素11.3μmol/L升高；心肌酶譜：肌酸激酶248 IU/L升高，肌酸激酶同工酶27 IU/L升高，同型半胱氨酸16.33μmol/L升高。

診斷：①由于使用酒精引起的精神病性障礙；②肝功能異常。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2018.06.01臨床醫(yī)生針對(duì)病人具體情況，予富馬酸喹硫平每晚0.1 g口服控制精神癥狀，奧沙西泮每6小時(shí)30 mg口服減輕戒斷癥狀，予還原型谷胱甘肽針2.70 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注保肝治療。予喹硫平0.2 g口服改善虛構(gòu)、行為錯(cuò)亂等精神癥狀。

2018.06.07臨床醫(yī)生考慮病人戒斷反應(yīng)震顫性譫妄可能性不大，奧沙西泮減量至30 mg，每天3次；停喹硫平，改予每晚奧氮平5 mg口服對(duì)抗病人的明顯被害、夸大妄想、緊張、恐懼等精神癥狀；輔助檢查：肝功能γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶333 IU/L升高，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶66 IU/L升高，直接膽紅素9.5 μmol/L升高，α-羥丁酸脫氫酶249 IU/L升高，前白蛋白0.16 g/L降低；病人肝功能指標(biāo)有所下降，繼續(xù)予復(fù)方甘草酸苷膠囊50 mg每天3次治療。

2018.06.08上午觀察病人震顫持續(xù)明顯，出汗多，對(duì)答部分切題。查體：體溫39.1℃，心率131次/分，全身肌肉緊張，四肢肌力、肌張力檢查不能配合。物理降溫、吲哚美辛栓劑0.1 g肛塞降溫治療，地西泮10 mg肌肉注射鎮(zhèn)靜治療。中午觀察病人全身肌肉緊張未有明顯緩解，雙上肢震顫明顯，頭面部多汗，予地西泮10 mg靜脈注射鎮(zhèn)靜治療，后雙下肢肌張力恢復(fù)正常，雙上肢肌張力仍不能配合。輔檢檢查：心肌酶譜肌酸激酶：1 061 IU/L，肌酸激酶同功酶53 IU/L，同型半胱氨酸24.90μmol/L，乳酸脫氫酶394 IU/L，考慮與肌肉緊張導(dǎo)致的損傷相關(guān)，隔期復(fù)查。血細(xì)胞分析：?jiǎn)魏思?xì)胞數(shù)0.92×109/L單核細(xì)胞百分率0.126、中性粒細(xì)胞百分率0.772，C反應(yīng)蛋白測(cè)定38.2 mg/L，提示炎癥存在。胸部CT：右肺上葉、下葉感染，下葉為著；兩側(cè)少量胸腔積液，兩側(cè)胸膜增厚。予頭孢地嗪鈉2.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL每天2次抗感染治療。停奧沙西泮，改為地西泮10 mg每天3次肌注鎮(zhèn)靜治療。

2018.06.11予奧氮平每晚7.5 mg口服控制精神癥狀。2018.06.12病人病房?jī)?nèi)無(wú)震顫、多汗表現(xiàn)，改地西泮注射液為每天2次10 mg肌注，囑地西泮片每晚10 mg口服減輕戒斷癥狀。2018.06.13改地西泮注射液為每天10 mg肌注，囑地西泮片每天2次10 mg口服減輕戒斷癥狀。

2018.06.14病人細(xì)胞色素氧化酶2C19（Cytochrome，CYP2C19）酶為弱代謝型，對(duì)地西泮代謝能力較弱。

2018.06.15病人未見(jiàn)雙上肢震顫，對(duì)答多切題，可查及幻聽(tīng)、幻視，存在被害、夸大妄想。予調(diào)整地西泮為每天三次10 mg肌注，奧氮平為10 mg/d。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（無(wú)特殊），停抗感染治療。

后期逐漸將奧氮平加量至20 mg/d，地西泮由肌注逐漸替換為口服，并逐漸減量至停用，予以出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：病人使用奧沙西泮未能減輕戒斷癥狀

3.1.1 酒精所致精神病性障礙機(jī)制 由于使用酒精引起的精神病性障礙的發(fā)生機(jī)制可能是酒精與神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）受體結(jié)合，使GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流增強(qiáng)，引起膜電位發(fā)生超極化，且酒精可使GABA釋放增多、再攝取減少，導(dǎo)致GABA在突觸間隙內(nèi)濃度增加，從而使GABA的抑制作用放大［3］。若長(zhǎng)期嗜酒，機(jī)體進(jìn)行自我調(diào)節(jié)而引起GABA功能低下、與GABA相拮抗的谷氨酸能和多巴胺能遞質(zhì)功能相對(duì)亢進(jìn)；從而使中腦中央蓋區(qū)的部分GABA受體由非成癮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾?lài)或戒斷狀態(tài)的調(diào)控開(kāi)關(guān)，該區(qū)域多巴胺能神經(jīng)通路向橫核投射，導(dǎo)致與嗜酒相關(guān)的渴求效應(yīng)；酒精還可解除GABA對(duì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的持續(xù)性抑制，易化多巴胺能神經(jīng)傳遞，形成獎(jiǎng)賞效應(yīng)［4］。而突然停止飲酒后，這一相對(duì)穩(wěn)態(tài)被打破，引發(fā)顯著的興奮狀態(tài)，即酒精戒斷癥狀及并發(fā)癥，例如，輕度震顫及焦慮、驚厥和震顫譫妄，甚至死亡。

3.1.3 具體藥物的選擇 大多數(shù)酒精所致精神障礙的病人由于長(zhǎng)期嗜酒以及營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳會(huì)伴有肝功能損害，軀體情況一般較差。目前部分研究報(bào)道［6-8］，對(duì)于酒精引起的精神病性障礙合并肝功能損害的病人，建議使用奧沙西泮，因其是地西泮的活性代謝物，不經(jīng)過(guò)CYP450酶代謝，在肝臟與葡萄糖酸直接結(jié)合為非活性的葡萄糖苷酸奧沙西泮，通過(guò)腎臟排出，代謝過(guò)程較為簡(jiǎn)單，藥代動(dòng)力學(xué)影響因素較??；半衰期較短，不易在體內(nèi)蓄積。

但本研究中該病人使用奧沙西泮治療后一周后，戒斷癥狀并無(wú)明顯改善，仍有全身肌肉緊張、多汗等臨床表現(xiàn)。因此，2018.06.08臨床藥師建議換用地西泮治療，具體分析原因如下。

3.1.3.1 初始治療 地西泮的親脂性與奧沙西泮相比更高，更易穿透血腦屏障，從而快速發(fā)揮治療作用。另外，地西泮的分布容積遠(yuǎn)高于奧沙西泮。通過(guò)重復(fù)給藥，地西泮及去甲地西泮的濃度逐漸上升至治療水平，由于病人存在肝功能異常，可能升高過(guò)度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。但每次給藥后數(shù)分鐘內(nèi)，地西泮療效即可達(dá)峰，藥師建議可通過(guò)先評(píng)估病人臨床情況后給藥，持續(xù)鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)可隨著地西泮的再分布而顯著降低［9］。

靜脈給予奧沙西泮效應(yīng)達(dá)峰需30 min，而地西泮僅需5 min［10］。相比于奧沙西泮，靜脈注射地西泮起效及效應(yīng)達(dá)峰速度更快，過(guò)度鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)更低，因此，在需要快速控制癥狀時(shí)，應(yīng)首先考慮靜脈注射地西泮。而本研究中，該病人戒斷癥狀明顯，需快速控制癥狀，因此藥師建議選用靜脈注射地西泮更為適宜。

3.1.3.2 維持治療 由于地西泮半衰期較長(zhǎng)，循環(huán)血中及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的地西泮及去甲地西泮濃度呈緩慢下降的趨勢(shì)；而奧沙西泮半衰期較短，血藥濃度下降較快，波動(dòng)更大，給藥期間內(nèi)發(fā)生擊穿癥狀及反跳現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生更急驟、惡化也更快［11］。研究顯示，相比于地西泮，使用奧沙西泮治療的病人再次出現(xiàn)的戒斷癥狀、焦慮及抑郁更為突出，平均心率也更高，原因可能是與給藥間隙藥物濃度的快速衰減有關(guān)［12］。盡管部分研究顯示長(zhǎng)效苯二氮類(lèi)如地西泮在某些人群中可引起過(guò)度鎮(zhèn)靜，尤其是老年病人或肝功能損害嚴(yán)重的病人，但臨床對(duì)于該部分病人，若能基于臨床癥狀評(píng)估確定劑量，使用地西泮時(shí)也可避免發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜［9-10］。另外，有學(xué)者建議地西泮可作為多數(shù)情況下治療由于使用酒精引起的精神病性障礙的首選［9］。因此，本研究中，通過(guò)靜脈注射地西泮快速控制戒斷癥狀后，藥師建議及時(shí)評(píng)估病人臨床癥狀，并給予地西泮肌注。通過(guò)地西泮肌注控制病情后，建議換用口服半衰期較長(zhǎng)的苯二氮類(lèi)，如地西泮，更有助于病人平穩(wěn)過(guò)渡至無(wú)藥狀態(tài)。因此，本案例中后期選用口服地西泮緩慢過(guò)渡，研究結(jié)果表明臨床療效較好。

本研究中，在癥狀快速控制過(guò)程中，奧沙西泮與地西泮存在藥物使用方式差異，是為本研究的不足：奧沙西泮為口服，存在首過(guò)效應(yīng)，而地西泮為注射給藥，不存在首過(guò)效應(yīng)，盡管藥物劑量相等，但由于奧沙西泮肝臟首過(guò)效應(yīng)使得實(shí)際進(jìn)入體循環(huán)的藥量降低，而使藥效下降。在后期的研究中，將會(huì)對(duì)奧沙西泮與地西泮注射給藥控制戒斷癥狀的療效進(jìn)行對(duì)比研究。

3.1.3.3 藥物代謝酶與血藥濃度 本案例中，該病人經(jīng)藥物基因組學(xué)監(jiān)測(cè)地西泮代謝酶CYP2C19為弱代謝型（Intermediate metabolizers，IM），表明病人對(duì)地西泮代謝能力較弱，體內(nèi)地西泮濃度較高，可能更易于發(fā)揮作用，因此，藥師建議病人選用地西泮，而非奧沙西泮。

另外，相關(guān)研究表明，肝功能異常時(shí)可影響經(jīng)肝臟代謝藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使血藥濃度升高。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損傷病人使用伏立康唑時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，血藥濃度升高［13-14］。本案例中，病人肝功能異常，可能導(dǎo)致地西泮血藥濃度升高，而使地西泮療效與奧沙西泮相比較好，因此，臨床藥師建議監(jiān)測(cè)奧沙西泮及地西泮血藥濃度，以直觀觀察病人臨床療效與優(yōu)化藥物選擇，但由于目前醫(yī)院條件限制，尚未開(kāi)展對(duì)該類(lèi)藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)，是為本研究的不足。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：喹硫平換用奧氮平 對(duì)于長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致精神障礙的病人，一般需使用抗精神病藥物治療，目前主要以非典型抗精神病藥物為主［15］；由于該部分病人軀體情況一般較差，對(duì)藥物安全性的選擇要求更高，臨床治療中不僅須關(guān)注癥狀改善情況，更須關(guān)注藥物不良反應(yīng)的控制。喹硫平屬于二苯并噻氮 類(lèi)衍生物，在對(duì)酒精所致精神障礙病人的治療中，可對(duì)多巴胺受體活性產(chǎn)生抑制作用，從而改善陽(yáng)性癥狀；使處于低興奮多巴胺神經(jīng)元上調(diào)，改善陰性癥狀［16-17］。此外，與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，喹硫平發(fā)生藥物不良反應(yīng)的概率較低，安全性較好［17］。因此，本研究中，首先選用喹硫平改善精神癥狀，但用藥一周后，臨床癥狀改善欠佳。因此，臨床藥師建議將喹硫平換用奧氮平治療，具體分析原因如下。

相關(guān)研究報(bào)道顯示，奧氮平治療酒精所致精神障礙療效可靠、依從性較高，顯效率可達(dá)83.3%［18］，與利培酮相比較高（68.8%）［19］。另?yè)?jù)報(bào)道，奧氮平治療酒精所致的幻覺(jué)癥、妄想癥與氟哌啶醇相比臨床療效明顯［18，20］。奧氮平的主要不良反應(yīng)為嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、體質(zhì)量增加等，部分病人可出現(xiàn)肝功能異常［18，21］，因此，在臨床使用時(shí)，藥師建議注意及時(shí)評(píng)估病人相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究中，該病人幻覺(jué)、妄想明顯，考慮獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床藥師建議選用奧氮平對(duì)癥治療，但建議及時(shí)評(píng)估病人是否發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜；且由于病人合并肝功能異常，建議合并使用相關(guān)保肝藥物，并注意監(jiān)測(cè)肝功能。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：預(yù)防“雙硫侖反應(yīng)” 雙硫侖又稱(chēng)戒酒硫，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞線粒體乙醛脫氫酶的活性中心，組織乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸，使乙醛在體內(nèi)迅速蓄積，血中乙醛濃度上升10倍左右［22］。乙醛可刺激交感神經(jīng)興奮，使體內(nèi)兒茶酚胺釋放，并抑制線粒體的呼吸功能以及脂肪氧化能力，從而導(dǎo)致不可逆的心血管系統(tǒng)抑制作用［23］，引起一系列癥狀及體征，須較長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)，即雙硫侖反應(yīng)。而雙硫侖的代謝產(chǎn)物二乙基二硫基氨基甲酸酯可對(duì)多巴胺β羥化酶活性產(chǎn)生抑制［24］，從而導(dǎo)致多巴胺代謝受阻。乙醛和多巴胺在體內(nèi)蓄積，可刺激肥大細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，致使全身小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增加，血漿外滲［25］，引起相對(duì)性低血容量及顱內(nèi)壓升高。頭孢菌素類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)母核7-氨基頭孢烷酸環(huán)的3位上具有N-甲基硫代四唑集團(tuán)（MTT），與雙硫侖具有相同的雙硫結(jié)構(gòu)，可與輔酶Ⅰ競(jìng)爭(zhēng)乙醛脫氫酶的活性中心，從而引起雙硫侖樣反應(yīng)。

本研究中，病人合并肺部感染，使用頭孢地嗪抗感染治療。相關(guān)研究表明，乙醛脫氫酸被抑制后，常需4～5 d才可恢復(fù)，因此應(yīng)在用藥前3 d無(wú)飲酒、用藥后7 d內(nèi)禁止飲酒和食用含酒精的藥物食物等［26］。該病人發(fā)生肺部感染時(shí)間盡管為飲酒后1周，但由于飲用大量酒精，且合并肝功能異常，代謝較慢，體內(nèi)可能有酒精殘留，因此藥師建議使用頭孢地嗪時(shí)注意預(yù)防雙硫侖反應(yīng)；并對(duì)醫(yī)生及護(hù)士普及雙硫侖反應(yīng)的基本知識(shí)，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)知程度。

另外，相關(guān)研究表明，酒精所致精神障礙病人使用抗菌藥物發(fā)生震顫譫妄或癲癇的概率遠(yuǎn)高于未使用抗菌藥物［27］，病人可發(fā)生躁動(dòng)、胡言亂語(yǔ)、人物幻視等［25］，因此，本研究中，病人使用頭孢地嗪治療肺部感染，可能增加病人的戒斷反應(yīng)，藥師建議密切監(jiān)測(cè)病人神經(jīng)狀態(tài)，若戒斷反應(yīng)加重，可換用不同種類(lèi)抗生素進(jìn)行抗感染治療［28］。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：心肌酶譜異常 相關(guān)研究表明，乙醇可直接作用于心肌細(xì)胞，使心肌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，破壞線粒體和肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能受損，使腺苷三磷酸生成量減少，進(jìn)而影響心肌收縮功能。此外，飲酒后可導(dǎo)致心肌缺氧、缺血，并產(chǎn)生腦β-內(nèi)啡肽及大量自由基，使心肌細(xì)胞受損，從而影響心臟功能，加大心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［29］。本研究中，該病人入院時(shí)肌酸激酶248 IU/L，肌酸激酶同工酶27 IU/L，同型半胱氨酸16.33μmol/L，考慮病人長(zhǎng)期飲酒存在飲食失衡以及精神緊張、戒斷反應(yīng)嚴(yán)重導(dǎo)致心肌酶譜稍有異常，但尚在監(jiān)控范圍內(nèi)，因此藥師建議暫不處理，注意復(fù)查。但一周后病人肌酸激酶8 587 IU/L，肌酸激酶同工酶92 IU/L，同型半胱氨酸19.31μmol/L，心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)明顯升高，為防止對(duì)心肌功能造成嚴(yán)重影響，藥師建議予丹紅注射液20 mg改善循環(huán)，療效較好。

3.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：藥學(xué)人文關(guān)懷 酒精所致精神障礙病人除了使用藥物預(yù)防戒斷反應(yīng)以外，還需對(duì)病人進(jìn)行心理、環(huán)境以及生活方面的人文關(guān)懷。

心理方面，由于病人長(zhǎng)期依賴(lài)酒精而不利于康復(fù)。藥師主動(dòng)與病人交流酒精所致精神障礙的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，以及目前治療所用藥物的作用，鼓勵(lì)病人戒酒，幫助病人正確認(rèn)識(shí)疾病，樹(shù)立病人的治療信心，幫助病人消除消極部分，鼓勵(lì)積極部分［30］。

環(huán)境方面，酒精依賴(lài)病人戒斷后，經(jīng)常會(huì)存在頑固性失眠，首先須改善病人睡眠環(huán)境，藥師建議以安靜、舒適、溫濕度適宜改善病人睡眠狀況［23］；建立規(guī)律的作息時(shí)間，避免睡前過(guò)度興奮，睡前溫水泡腳。藥師鼓勵(lì)病人多參加體育運(yùn)動(dòng)，參與到日常生活工作及家務(wù)中；建議家屬避免家中存放飲用酒，并盡量減少病人參加聚會(huì)交際飲酒的概率。

飲食方面，由于病人長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致病人的營(yíng)養(yǎng)狀況、身體情況欠佳，且合并肝功能異常，藥師建議病人飲食以高熱量、高蛋白、高維生素膳食為主，注意營(yíng)養(yǎng)豐富易消化的飲食以及水分的供給，以提高機(jī)體抵抗力［31］。

綜上所述，酒精所致精神障礙發(fā)生率高，戒斷反應(yīng)嚴(yán)重，須選用適宜苯二氮類(lèi)藥物進(jìn)行治療。本案例中臨床藥師參與了酒精所致精神障礙病人苯二氮類(lèi)藥物的正確選擇，結(jié)合文獻(xiàn)分析打破經(jīng)驗(yàn)用藥的局限，協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行給藥方案的調(diào)整；同時(shí)臨床藥師發(fā)現(xiàn)病人臨床多方面的軀體問(wèn)題及用藥問(wèn)題，給予病人藥學(xué)監(jiān)護(hù)，規(guī)避可能的風(fēng)險(xiǎn)；此外，藥師在治療過(guò)程中給予全面的人文關(guān)懷，獲得了較好的臨床療效。