郭英，譚秋紅，黃麗

卡馬西平是治療癲癇首選的一線藥物，對于癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作尤為有效，同時(shí)還是治療各種神經(jīng)性疼痛（如三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等）和雙相情感障礙的主要藥物。卡馬西平口服吸收緩慢且不規(guī)則，經(jīng)肝臟代謝，初始單劑量口服卡馬西平的半衰期為25～65 h，長期服藥誘發(fā)自身代謝，重復(fù)給藥后半衰期降為10～20 h，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要1～2周；且卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與多種藥物存在相互作用。卡馬西平的不良反應(yīng)發(fā)生率一般在30%～50%，卡馬西平導(dǎo)致DIHS的概率不高，屬于較少見的不良反應(yīng)，但死亡率高，臨床容易誤診，因此成為卡馬西平藥物不良反應(yīng)的重要關(guān)注點(diǎn)。本文報(bào)道2例卡馬西平致DIHS病例，并結(jié)合文獻(xiàn)對卡馬西平致DIHS的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防、治療進(jìn)行分析。

1 病例資料

例1，女，12歲。因癥狀性癲癇于2017年6月9日開始口服卡馬西平片（北京諾華制藥，生產(chǎn)批號(hào)X1056，規(guī)格200 mg）0.2 g，1天3次。服藥第12天（6月21日），病人感陰部瘙癢，面部少許紅色米粒大小斑丘疹，隨后幾天，皮疹進(jìn)行性增多加重，擴(kuò)展至全身，偶伴瘙癢，口唇腫脹發(fā)皰，口腔潰瘍，咽痛，嚴(yán)重影響進(jìn)食，發(fā)熱，體溫高達(dá)39℃，服藥第15天病人自行停藥，停藥后癥狀仍未緩解，遂于2017年6月24日入院治療。入院查體：體溫39℃，脈搏115次/分，呼吸23次/分，血壓121/83 mmgHg。全身皮膚散在米粒至蠶豆大小的暗紅色斑丘疹，突出皮面，壓之不褪色，雙上臂、雙手掌、雙足底居多，連成一片，偶伴瘙癢，口唇腫脹潰爛，可見膿性滲出，口腔黏膜散在潰瘍，全口腔散在白斑，咽部充血，扁桃體I°腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查：中性粒細(xì)胞0.70，淋巴細(xì)胞0.20，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值0.85×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.09；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）57 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）61 IU/L，乳酸脫氫酶（LDH）317 IU/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）149 IU/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）27.4 mg/L。既往無其他疾病史，無食物、藥物過敏史。診斷：藥物超敏綜合征，癥狀性癲癇。入院后停用卡馬西平片，改每8小時(shí)口服丙戊酸鈉片（湖南湘中制藥，生產(chǎn)批號(hào)170406）0.2 g抗癲癇，予以地塞米松注射液（湖北天藥制藥，生產(chǎn)批號(hào)51704202）10 mg每天靜滴、異丙嗪注射液（遂成藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)1701182）25 mg一次肌注，口服地氯雷他定分散片（海南普利制藥，生產(chǎn)批號(hào)1702016）5 mg每天、馬來酸氯苯那敏片（湖北華中制藥，生產(chǎn)批號(hào)20160906）8 mg每晚抗過敏治療，康復(fù)新液（四川好醫(yī)生，生產(chǎn)批號(hào)B170918）20 mL一天兩次漱口，復(fù)方甘草酸苷注射液［衛(wèi)材（中國）藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)00526A］240 mg每天靜滴護(hù)肝?？惯^敏治療第3天（6月26日），病人病情迅速好轉(zhuǎn)，病人體溫降至正常，脈搏74次/分，口唇破潰處結(jié)痂，面部、上肢、胸背部、手掌、腳掌、臀部散在暗紅色皮疹，部分結(jié)痂。繼續(xù)抗過敏治療2 d，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)正常，遂辦理出院。1月后隨訪未見病情反復(fù)及后遺癥。

例2，男，40歲，因摔傷頭部后頭痛、嘔吐4 h余于2017年7月10日入院。診斷：急性中性閉合性顱腦損傷。當(dāng)天行手術(shù)“右側(cè)基底核血腫清除+右側(cè)額顳頂部硬膜下血腫清除術(shù)+去大骨瓣減壓術(shù)”。

既往無基礎(chǔ)疾病史，無食物、藥物過敏史。術(shù)后病人處于淺昏迷的狀態(tài)，開始使用丙戊酸鈉注射液（成都諾迪康制藥，生產(chǎn)批號(hào)161104）1.2 g每天預(yù)防癲癇，7月29日改鼻飼卡馬西平片（北京諾華制藥，生產(chǎn)批號(hào)X1115）0.2 g，1天3次。同時(shí)應(yīng)用的藥物有單唾液四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂注射液（齊魯制藥，生產(chǎn)批號(hào)7F0791C10）、小牛血清去蛋白注射液（錦州奧鴻制藥，生產(chǎn)批號(hào)20161019）、泮托拉唑鈉注射液（武漢人福制藥，生產(chǎn)批號(hào)20161014-1）、奧拉西坦膠囊（健朗制藥，生產(chǎn)批號(hào)17042601）。鼻飼卡馬西平片第17天（8月14日）病人出現(xiàn)短暫性高熱，最高體溫達(dá)39.2℃，予以雙氯芬酸鈉栓（湖北東信制藥，生產(chǎn)批號(hào)170602）1粒塞肛，體溫恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 4.75×109/L，中性粒細(xì)胞0.73，肝功能：γ-GGT 62 IU/L，堿性磷酸酶（AKP）142 IU/L，ALT 18 IU/L，AST 40 IU/L，CRP 34.6 mg/L，降鈣素原（PCT）＜0.05 ng/mL。鼻飼第20天（8月17日），查肝功能：γ-GGT 997IU/L，AKP 505 IU/L，ALT 449 IU/L，AST 194 IU/L，予以二氯醋酸二異丙胺注射液（湖南五洲通制藥，生產(chǎn)批號(hào)1704233）靜滴護(hù)肝治療。鼻飼第23天（8月20日）開始，全身出現(xiàn)散在紅色皮疹，先后予以葡萄糖酸鈣注射液（上海普津林州制藥，生產(chǎn)批號(hào)161208213）、地塞米松注射液（湖北天藥制藥，生產(chǎn)批號(hào)51704202）抗過敏治療，皮疹癥狀短暫消退后仍反復(fù)發(fā)作。鼻飼第28日（8月26日），皮疹發(fā)展至全身大面積紅色皮疹，全身皮膚干燥腫脹，多處皮膚脫屑。8月27日，考慮卡馬西平過敏，停用卡馬西平，改為鼻飼丙戊酸鈉片（湖南湘中制藥，生產(chǎn)批號(hào)170406）0.2 g一天3次預(yù)防癲癇。

8月29日，病人皮疹仍有加重趨勢，脈搏達(dá)125次/分，大會(huì)診診斷考慮為卡馬西平導(dǎo)致的藥物超敏反應(yīng)綜合征。8月30日，病人脈搏114次/分，予以甲潑尼龍注射液（國藥容生制藥，生產(chǎn)批號(hào)17040708）500 mg每天短程沖擊治療3 d，聯(lián)合人免疫球蛋白（廣東雙林生物，生產(chǎn)批號(hào)20170508）20 g每天靜脈滴注治療。9月2日，病人脈搏80次/分，全身斑疹顏色變暗，多處皮疹結(jié)痂脫皮，下肢、胸部皮疹部分消退，停用人免疫球蛋白，甲潑尼龍注射液劑量減至250 mg/d靜滴，3 d后繼續(xù)減量，9月6日，病人全身皮疹較前明顯消退，查肝功能：ALT 61 IU/L，AST 33 IU/L，γ-GGT 422 IU/L，AKP 232 IU/L，9月9日，病人全身皮疹進(jìn)一步消退好轉(zhuǎn)。9月10日停用甲潑尼龍注射液。9月20日，皮疹消失，肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常。后癥狀未再反復(fù)。

2 討論

2.1 DIHS的診斷及臨床特征 目前對DIHS的診斷尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷仍基于臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查。歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處提出的有關(guān)DIHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）需住院治療的病人；（2）懷疑藥物相關(guān)性反應(yīng)；（3）急性皮疹；（4）發(fā)熱38 ℃以上；（5）至少2個(gè)部位的淋巴結(jié)腫大；（6）至少1個(gè)內(nèi)臟受累；（7）至少伴有下列1項(xiàng)血液學(xué)改變：淋巴細(xì)胞升高或降低；嗜酸性粒細(xì)胞百分比或絕對計(jì)數(shù)升高；血小板降低。其中前1～3項(xiàng)是診斷的前提條件，同時(shí)具備后4項(xiàng)中的3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)方可確診［1］。本文兩例病人均滿足以上4～5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

卡馬西平導(dǎo)致DIHS的概率不高，但是DIHS死亡率高達(dá)10%［2］，一旦發(fā)生，危及生命，需要引起重視。DIHS的潛伏期長，一般在用藥2～6周后發(fā)作，并且在致病藥物停止治療后，癥狀仍有可能延續(xù)甚至加重［3］；起病急，往往先出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱，甚至高熱，皮膚損害起初較輕，多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，易遷延反復(fù)，發(fā)展為重癥藥疹；肝損傷是卡馬西平所致DIHS中最常見的內(nèi)臟表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷［4］。兩例病人均在使用卡馬西平片治療后2～3周出現(xiàn)皮疹，發(fā)熱及肝功能損傷，符合DIHS的臨床特征。

2.2 DIHS的致病藥物及致病機(jī)制

2.2.1 致病藥物 DIHS的主要病因是藥物，而引起DIHS的藥物種類有限，常見的致敏藥物有抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪等）、別嘌呤醇、美西律、氨苯砜、柳氮磺吡啶等［5］。近年來，不少新品種被報(bào)道可引起DIHS，包括抗菌藥物（哌拉西林，頭孢曲松），抗丙肝藥物（波普瑞韋、替拉瑞韋［6-7］）等。本文兩例DIHS均為卡馬西平引起。

DIHS癥狀潛伏期長，在臨床癥狀出現(xiàn)前一個(gè)月內(nèi)使用的藥物均有可能為致敏藥物。因此，明確病人詳細(xì)的服藥史對判斷DIHS的致敏藥物至關(guān)重要。部分病人在DIHS發(fā)作前，常服用多種藥物，較難精確判斷引發(fā)DIHS的致敏藥物。近期有研究認(rèn)為，可通過藥物皮膚斑貼試驗(yàn)（DPT）和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（LTTs）協(xié)助判斷致DIHS的致敏藥物［8-9］。但兩者均具有一定的局限性，需要充分結(jié)合臨床特征才能指導(dǎo)對致敏藥物的判斷。

2.2.2 致病機(jī)制 目前，DIHS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究認(rèn)為DIHS是由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，由基因編碼的藥物相關(guān)代謝酶缺陷使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，并與體內(nèi)某種蛋白相結(jié)合，進(jìn)而通過免疫機(jī)制引起超敏反應(yīng)。一方面，DIHS的發(fā)生與個(gè)體人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因型有關(guān)。2011年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)卡馬西平所致DIHS的一個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)志HLA-A*3101，認(rèn)為HLA-A*3101為卡馬西平誘發(fā)DIHS的易感基因［10］。隨后，國內(nèi)外多位學(xué)者研究證實(shí)HLA-A*3101與卡馬西平誘發(fā)DIHS有較大關(guān)聯(lián)性［11-12］。另一方面，眾多研究表明病毒的再激活在DIHS發(fā)病過程中也扮演了重要的角色，如人類皰疹病毒-6（HHV6）、人類皰疹病毒-7（HHV7）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）。有報(bào)道僅在DIHS病人中可觀察到HHV-6再激活，在其他類型的皮膚藥物不良反應(yīng)中觀察不到。43%～95%DIHS病人可檢測出HHV-6感染［13-14］。因此，在臨床工作中，發(fā)生DIHS時(shí)可檢查是否合并有病毒感染。

2.3 卡馬西平致DIHS的預(yù)防與治療

2.3.1 卡馬西平致DIHS的預(yù)防 通常認(rèn)為卡馬西平致DIHS屬于特異性反應(yīng)，與藥物劑量無明顯相關(guān)性，但近年有臨床研究發(fā)現(xiàn)卡馬西平的起始服用劑量大、出現(xiàn)藥疹的潛伏期長為DIHS相關(guān)重型藥疹的危險(xiǎn)因素［15］。本研究中兩例病人均為首次服用卡馬西平片，初始劑量均為0.2 g一天三次，劑量偏大，與DIHS的發(fā)生有一定相關(guān)性。因此，成人服用卡馬西平應(yīng)從低劑量0.1～0.2 g，每天1～2次開始服用，4歲以上兒童應(yīng)從0.1克/天開始服用，然后緩慢增加劑量。在病人用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)護(hù)。

DIHS早期癥狀容易跟一般藥疹混淆，為降低DIHS發(fā)生率，使用卡馬西平過程中應(yīng)注意：（1）給藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病人疾病史、過敏史及用藥史。卡馬西平與苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、三環(huán)類抗抑郁藥易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，如對以上藥物過敏應(yīng)禁用卡馬西平。（2）服用卡馬西平前，篩查相關(guān)的HLA基因比如HLA-A*3101，如為陽性，盡量避免使用該藥。這將有助于減少DIHS的發(fā)生，從而做到一級(jí)預(yù)防。（3）臨床上可根據(jù)病人體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量，從低劑量開始用藥，根據(jù)療效及血藥濃度及時(shí)調(diào)整劑量，盡量避免DIHS的發(fā)生。（4）提醒病人密切觀察開始服用卡馬西平的第一個(gè)月有無皮疹出現(xiàn)，重點(diǎn)觀察顏面部、背部、腹部等部位，服藥前及服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝功能，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)當(dāng)及時(shí)停藥，到醫(yī)院就診并進(jìn)行抗過敏治療，以防造成嚴(yán)重后果。（5）臨床藥師應(yīng)掌握卡馬西平所致DIHS的臨床特征，協(xié)助臨床醫(yī)護(hù)人員做好藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系分析，進(jìn)一步準(zhǔn)確判斷DIHS的發(fā)生。

2.3.2 卡馬西平致DIHS的治療 因DIHS的臨床表現(xiàn)多樣化，病情輕重不一，治療應(yīng)注意遵循個(gè)體化原則。DIHS的首要治療原則為立即停用可疑致敏藥物，并且禁止使用其他可能引起DIHS的藥物［16-17］。此外，需多飲水或輸液促進(jìn)致敏藥物的排泄。

病歷1病人神清，對自身癥狀的發(fā)現(xiàn)較及時(shí)，并及時(shí)就醫(yī)，因此病情較輕的時(shí)候開始處理，使用地塞米松治療后病情緩解較快。病歷2病人神志淺昏迷，對自身癥狀不自知，靠護(hù)理人員和家屬的觀察可能沒那么及時(shí)，且醫(yī)務(wù)人員對卡馬西平嚴(yán)重不良反應(yīng)的警惕性不夠，導(dǎo)致癥狀不斷加重且未及早處理，停藥后，使用糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊并聯(lián)用人免疫球蛋白治療后，病情才得以緩解。由此可見，DIHS的早期診斷和盡早停用致敏藥物對病人病情發(fā)展程度和治療難易程度的影響至關(guān)重要。

DIHS的治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素，大部分病人療效顯著?？煽诜?.0 mg·kg-1·d-1（兒童1.5 mg·kg-1·d-1）潑尼松或同等劑量其他糖皮質(zhì)激素，癥狀無改善或出現(xiàn)加重，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g/d（兒童20 mg·kg-1·d-1）甲潑尼龍沖擊治療3 d。臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定后開始逐漸減量，療程需適當(dāng)延長至數(shù)周甚至數(shù)月以減少疾病的反復(fù)［18］。

但糖皮質(zhì)激素有引起病毒擴(kuò)散、血糖升高、骨質(zhì)疏松、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)，對于病情較重的病人，可聯(lián)用人免疫球蛋白控制病情［19］。一般用量為0.2～0.4 g·kg-1·d-1，3 d后如果效果不明顯，劑量可增至0.6～0.8 g·kg-1·d-1［18］。

由于DIHS存在異質(zhì)性，對于DIHS病人伴有糖皮質(zhì)激素使用禁忌，或使用糖皮質(zhì)激素不能控制病情時(shí)，可考慮選擇環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等治療。

有研究表明，在確認(rèn)HHV-6再激活的嚴(yán)重癥狀的情況下，還可以給予抗病毒藥物，如更昔洛韋［20］。但抗病毒治療的價(jià)值仍存在爭議。

同時(shí)，還需及時(shí)評估病人可能合并的嚴(yán)重臟器功能損害。若伴有肝功能損害或腎功能損害，應(yīng)同時(shí)使用護(hù)肝腎藥物，必要時(shí)及時(shí)給予血漿置換治療，以迅速緩解病情，防止進(jìn)一步發(fā)展引起多器官功能衰竭危及生命。