石志強，邱鵬飛，劉雁冰，趙 桐，孫 曉，陳 鵬，王春建，張朝蓬，叢斌斌，王永勝

1.山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院）乳腺病中心，山東 濟南 250117；2.山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東 濟南 250062

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成為局部晚期乳腺癌及炎性乳腺癌最佳治療模式，以及大多數(shù)Ⅱ、Ⅲ期人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的優(yōu)選治療模式［1］。NAC不僅可使不可手術(shù)切除的乳腺癌變?yōu)榭墒中g(shù)，而且可使有保乳意愿的患者實現(xiàn)保乳，同時也起到了體內(nèi)藥敏試驗的作用［2］。NAC后病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）被認為是長期生存獲益的替代指標并與分子分型顯著相關(guān)［3］。對于HER2陽性和TNBC患者，NAC后腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）病理學陰性（ypN0）率可達70%～80%［4-6］。

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是一種微創(chuàng)分期技術(shù)，但存在一定的創(chuàng)傷性及并發(fā)癥，患者SLNB術(shù)后18個月內(nèi)出現(xiàn)淋巴水腫和感覺異常的比例分別為7.0%和8.7%［7］。鑒于HER2陽性和TNBC患者NAC后的高ypN0率，使其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)分期的研究受到越來越多的關(guān)注。本研究旨在通過分析HER2陽性和TNBC患者的臨床病理學特征與NAC后ypN0的相關(guān)性，探討其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)分期的可行性及可能獲益人群。

1 資料和方法

1.1 患者資料

回顧性分析2010年1月—2018年8月山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院）收治的865例接受NAC患者的臨床病理學資料，年齡范圍27～70歲，中位年齡47歲，其中HER2陽性和TNBC患者共184例（21.3%）：HER2陽性組89例（48.4%），TNBC組95例（51.6%），NAC后總體pCR（total pCR，tpCR）率為35.3%（65/184）。Ki-67標記指數(shù)定義為10個高倍視野中細胞核陽性細胞占全部腫瘤細胞的平均比≥20%。NAC前所有患者均接受完整的影像學評估，對可疑陽性ALN行細針抽吸細胞學檢查。

入組患者術(shù)前均行蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物完整療程的化療，HER2陽性患者均行抗HER2靶向治療（曲妥珠單抗）。

乳房影像學完全緩解（breast radiologic complete response，brCR）定義為NAC后行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查乳房內(nèi)未發(fā)現(xiàn)殘存病灶，NAC后ALN臨床陰性（ycN0）定義為NAC后影像學檢查未發(fā)現(xiàn)異常ALN。乳房pCR（breast pCR，bpCR）定義為乳腺原發(fā)灶中無浸潤性癌（ypT0/is），ypN0定義為ALN或前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）無乳腺惡性腫瘤細胞，而tpCR定義為ypT0/isN0M0［3］。排除標準為炎性乳腺癌、術(shù)前行腋窩手術(shù)和放療及NAC過程中疾病進展的患者。

1.2 方法

初始臨床淋巴結(jié)陰性（clinically nodalnegative，cN0）患者，若行NAC后評估ALN仍為陰性則行SLNB，術(shù)中行SLN印片細胞學及冰凍切片快速病理學檢查，僅對SLN陽性者行腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）。NAC前穿刺細胞學檢查證實臨床淋巴結(jié)陽性（clinically nodal-positive，cN+）且NAC后ALN轉(zhuǎn)陰者，SLNB后轉(zhuǎn)行ALND，若NAC后體格檢查及超聲評估ALN陽性則直接行ALND。接受SLNB的患者均采用聯(lián)合示蹤技術(shù)，術(shù)前注射核素示蹤劑，術(shù)中聯(lián)合應用亞甲藍染料尋找SLN。病理學檢查發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及孤立性癌細胞者均定義為SLN陽性或ALN陽性（ypN+）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確測定法檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。然后對差異有統(tǒng)計學意義的因素行多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 NAC后ypN0與臨床病理學特征的相關(guān)性

HER2陽性和TNBC患者NAC后ypN0率為57.1%（105/184）。單因素分析顯示，NAC前腫瘤分期、淋巴結(jié)分期及Ki-67，NAC后ycN0、brCR及bpCR均與NAC后ypN0顯著相關(guān)（P＜0.05），而絕經(jīng)狀況、病理學類型及分子分型與NAC后ypN0無關(guān)（P＞0.05，表1）。多因素分析顯示，NAC前臨床淋巴結(jié)分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的獨立預測因素（P＜0.001，表2）。

2.2 cN0/1患者NAC后選擇避免腋窩手術(shù)分期的可行性

cN0→ycN0組37例，NAC后bpCR率和ypN0率分別為45.9%（17/37）和94.6%（35/37）。NAC后bpCR和未達bpCR患者ypN0率分別為100.0%（17/17）和90.0%（18/20）（P=0.178，圖1）。

cN1→ycN0組42例，NAC后bpCR率和ypN0率分別為59.5%（25/42）和76.2%（32/42），NAC后bpCR和未達bpCR患者ypN0率分別為95.8%（23/24）和55.6%（10/18）（P＜0.001）；cN1→ycN1組40例，NAC后bpCR率和ypN0率分別為20.0%（8/40）和35.0%（14/40），NAC后bpCR和未達bpCR患者ypN0率分別為87.5%（7/8）和21.9%（7/32）（P＜0.001，圖1）。NAC后未達bpCR的cN1患者ALN轉(zhuǎn)移的相對風險（relative risk，RR）是bpCR患者的10.56倍（95% CI：2.720～41.003；P＜0.001）。32例NAC后bpCR的cN1患者中發(fā)現(xiàn)2例ALN轉(zhuǎn)移：1例只有1枚陽性ALN，1例有2枚陽性ALN，未發(fā)現(xiàn)≥3枚陽性ALN轉(zhuǎn)移的患者（表3）。

表1 乳腺癌患者的臨床病理學特征與NAC后ypN0的相關(guān)性Tab.1 The correlation between ypN0after NAC and clinicopathological characteristics of the breast cancer patients

表2 NAC后ypN0相關(guān)因素的多因素logistic分析Tab.2 Multivariate logistic analysis of ypN0related factors after NAC

圖1 HER2陽性和TNBC的CN0/1患者NAC后bpCR與ypN0的相關(guān)性Fig.1 Correlation between bpCR and ypN0in cN0/1patients with HER2 positive and TNBC

表3 未達bpCR與bpCR的cN1患者NAC后病理性ALN狀態(tài)Tab.3 Pathologic ALN status in cN1patients with and without a bpCR after NAC

3 討 論

從局部晚期乳腺癌到早期乳腺癌，NAC適應證在過去10多年里日趨完善［8］。隨著分子分型指導的NAC和靶向治療效果不斷改善，tpCR率不斷提高，HER2陽性和TNBC患者尤其顯著，tpCR率可達到60%或更高［6］。NAC后tpCR不僅可作為乳腺癌患者遠期生存的替代指標［3］，而且影響著乳腺癌局部區(qū)域的降階梯治療［9-11］。NAC不僅可使乳腺原發(fā)腫瘤降期以增加保乳手術(shù)的機會，也可使約40%的ALN陽性患者降期為陰性患者［12］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南V1和V2版（2017年）推薦，對于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而V3版之后的指南則更改為推薦NAC后行SLNB［9］。St.Gallen專家共識（2017年）［11］對于初診cN1且NAC后ALN轉(zhuǎn)陰患者，53.6%的專家認為NAC后行SLNB檢出的SLN＞2枚才能保證其準確性。Z1071試驗［13］和SENTINA試驗［14］證實，使用聯(lián)合示蹤劑、檢出SLN＞2枚及NAC前標記陽性ALN并于術(shù)中檢出，可將假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）降低到10%以下，NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2017年）也推薦使用以上技術(shù)行SLNB（2B類證據(jù)）［9］。但SLNB的并發(fā)癥也是不可忽視的，F(xiàn)leissig等［7］進行了一項為期18個月的隨機對照研究，結(jié)果顯示，盡管SLNB的術(shù)后并發(fā)癥較ALND明顯減輕，但仍有7%的患者出現(xiàn)上肢水腫，8.7%訴手臂麻木感。本研究顯示，NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期為ycN0）的ypN0率為97.6%（40/41），提示針對這部分患者，可以考慮避免腋窩手術(shù)。

迄今為止，乳腺癌的外科治療已進入不斷優(yōu)化的降階梯治療，乃至避免手術(shù)的時代。正在進行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）旨在探索早期乳腺癌患者腋窩臨床及超聲檢查陰性能否避免SLNB，而ASICS研究擬探索cN0患者NAC后避免SLNB的可行性［15］。這三項研究結(jié)果的公布可能會改變目前的臨床實踐，從而提出cN0患者在SLNB替代ALND的基礎上進一步實現(xiàn)腋窩降階梯處理（避免腋窩手術(shù)分期）的新理念。

美國MD Anderson癌癥中心對527例T1-2N0-1M0的HER2陽性和TNBC患者行前瞻性隊列研究，以期用bpCR預測NAC后ypN0的患者，并開展免除腋窩手術(shù)的臨床研究［16］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初始超聲顯示，cN0組290例，NAC后bpCR和未達bpCR患者分別為116和174例，其ypN0者分別為116和164例（100.0%和94.3%，P＜0.01）；初始活檢證實cN1組237例，NAC后bpCR和未達bpCR患者分別為77和160例，其ypN0者分別為69和68例（89.6%和42.5%，P＜0.01）。NAC后未達bpCR的cN1患者ALN轉(zhuǎn)移的RR較bpCR患者高5.30倍（95% CI：2.7～10.3，P＜0.001）。在上述研究的基礎上，美國MD Anderson癌癥中心回顧性納入30 821例T1-2N0-1M0的乳腺癌患者［17］，結(jié)果顯示，NAC后bpCR的HER2陽性和TNBC的cN0患者ALN殘留轉(zhuǎn)移的風險＜2%，可考慮避免腋窩手術(shù)。本研究結(jié)果顯示，NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期為ycN0）的ypN0率為97.6%（40/41），其腋窩轉(zhuǎn)移風險較低，使其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)分期成為可能，與Siso等［18］的研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果也顯示，NAC后bpCR的cN1患者雖有2例ALN轉(zhuǎn)移，但病理學檢查未發(fā)現(xiàn)≥3枚陽性ALN轉(zhuǎn)移的患者，提示NAC后bpCR的cN1患者ALN殘留轉(zhuǎn)移負荷較低，仍可考慮選擇性避免腋窩手術(shù)分期。

本研究結(jié)果顯示，NAC前臨床淋巴結(jié)分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的獨立預測因素，NAC前臨床淋巴結(jié)分期和ycN0在臨床工作中較易獲得，但bpCR只能通過手術(shù)后病理學檢查才能獲知，這成為預測NAC后ypN0最大的障礙。作為bpCR的預測指標，腫瘤分子分型、NAC方案和乳腺影像學檢查都缺乏準確性。然而利用影像學方法引導的微創(chuàng)活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術(shù)有準確預測NAC后bpCR的潛力［19-20］。Heil等［21］對50例NAC后達到臨床及影像學完全緩解的乳腺癌患者，術(shù)前行超聲引導的真空輔助微創(chuàng)穿刺活檢（vacuum assisted biopsy，VAB）。在具有組織學代表性的VAB樣本中（n=38），預測NAC后bpCR的陰性預測值（negative predictive value，NPV）和FNR分別為94.4%（95% CI：87.1～100.0）和4.8%（95%CI：0.0～11.6），與美國MD Anderson癌癥中心研究［22］的結(jié)果相一致。

綜上所述，NAC前腫瘤分期、淋巴結(jié)分期及Ki-67標記指數(shù)，NAC后ycN0、brCR及bpCR均與NAC后的ypN0顯著相關(guān)，其中NAC前臨床淋巴結(jié)分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的獨立影響因素。在HER2陽性和TNBC患者中，NAC后bpCR與ALN狀態(tài)具有高度相關(guān)性。NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期為ycN0）ALN殘留轉(zhuǎn)移的風險＜5%，使其選擇性避免腋窩手術(shù)分期成為可能，這將有助于降低術(shù)后并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療成本。本研究的結(jié)論若推廣至臨床工作中，仍需大型前瞻性臨床試驗對避免腋窩手術(shù)患者的總生存率及局部區(qū)域復發(fā)率的研究。