北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預防治療中心，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142

隨著乳腺癌篩查的發(fā)展，新發(fā)乳腺癌中導管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS）的比例不斷提高［1］。DCIS的確診依靠活檢基礎上的病理學診斷，國內常用的活檢方法之一是超聲引導下空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）。但有綜述顯示，CNB診斷的DCIS中9%～52%［2］和10%～38%［3］的病例術后出現(xiàn)病理學低估，最終診斷升級為浸潤性癌，腋窩前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的陽性率達1.4%～13.0%［4-5］。因此，尋找合適的臨床病理學特征預測DCIS發(fā)生病理學低估的風險，從而準確評估患者的腋窩淋巴結狀態(tài)及預后，具有重要的臨床意義。本研究選擇經超聲引導下CNB診斷為DCIS的病例進行回顧性分析，總結患者的臨床病理學特征，分析與病理學低估可能有關的危險因素，探討穿刺單純DCIS的患者免除SLNB的可能性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

對2005年3月—2014年10月北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預防治療中心收治的乳腺癌病例進行篩選，入組標準為：①女性；②超聲引導下CNB診斷為乳腺DCIS（含微浸潤）；③腋窩淋巴結臨床陰性；④接受規(guī)范的手術、放療或全身系統(tǒng)性治療。排除標準為：①穿刺病理學診斷為浸潤癌；②既往存在其他惡性腫瘤，包括乳腺浸潤性癌病史。符合條件的病例收集其臨床病理學特征。

1.2 病理學檢查

CNB組織全取，術后切除標本病灶≤2 cm者間隔0.5 cm、＞2 cm者間隔1.0 cm取材，取材面積2 cm×1 cm。標本石蠟包埋、切片、染色后閱片，進行H-E染色和免疫組織化學法（immunohistochemistry，IHC）檢測。

1.3 定義

1.3.1 激素受體狀態(tài)

采用IHC檢測，細胞核陽性染色的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞的比例≥10%定義為激素受體（hormone receptor，HR）陽性，＜10%的腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無著色定義為HR陰性。

1.3.2 人表皮生長因子受體2（human epidemal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)

采用IHC檢測，IHC 0或1+為HER2陰性，IHC 2+為HER2不確定，IHC 3+為HER2陽性。

1.3.3 微浸潤

乳腺癌細胞突破基膜并侵犯臨近組織，但病灶最大徑不超過1 mm定義為微浸潤，多灶性微浸潤以其中最大浸潤灶的直徑作為判斷浸潤的標準。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)值型變量根據(jù)其分布描述其均數(shù)、標準差或中位數(shù)、四分位間距，分類變量描述其百分比。組間率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用二元logistic回歸進行OR及其95% CI估計，采用后退法（最大似然比）進行變量篩選。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例特點

符合本研究篩選條件的病例共454例，其中CNB病理學診斷為單純DCIS、DCIS伴微浸潤和DCIS可疑微浸潤的病例數(shù)分別為360、63和31例。DCIS伴微浸潤和可疑微浸潤兩組中，術后病理升級為浸潤癌的比例分別為66.7%和61.3%。單純DCIS術后病理未升級的比例為56.4%，升級為微浸潤癌和浸潤癌的比例分別為21.7%和21.9%。DCIS伴微浸潤或可疑微浸潤兩組術后診斷浸潤癌的比例顯著高于DCIS組（P＜0.001）。各組的詳細臨床病理特征見表1。

表1 454例DCIS患者的臨床病理學特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of 454 DCIS patients

2.2 單純DCIS病理學低估的危險因素分析

根據(jù)Brennan等［6］和Park等［7］的研究加入發(fā)現(xiàn)方式、是否觸及和超聲表現(xiàn)3項臨床特征，最終CNB診斷為單純DCIS的360例患者中，臨床病理學特征信息完整的患者共280例。采用χ2檢驗對臨床病理學特征與病理學低估比例進行相關性分析。結果顯示，腫瘤發(fā)現(xiàn)方式、腫瘤大小3 cm、核分級和HER2狀態(tài)是病理學低估可能的影響因素，未發(fā)現(xiàn)腫瘤是否觸及、超聲表現(xiàn)和雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)與病理學低估有關（表2）。

采用二元logistic回歸對280例患者的4個相關因素與病理學低估的結果進行分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤＞3 cm和核分級高發(fā)生病理學低估的風險，分別是腫瘤≤3 cm和核分級中低的1.97倍（95% CI：1.17～3.32，P=0.011）和2.30倍（95% CI：1.34～3.98，P=0.003），而HER2不確定（OR=0.37，95% CI：0.19～0.72，P=0.003）和陽性（OR=0.38，95% CI：0.20～0.73，P=0.004）發(fā)生病理學低估的風險低于HER2陰性患者（表3）。

將腫瘤大小、核分級和HER2狀態(tài)3個危險因素進行組合，計算各亞組的病理學低估比例。結果顯示，當腫瘤＞3 cm、核分級高、HER2陽性時CNB單純原位癌的病理學低估比例最高，為73.1%；而當HER2不確定，其他條件不變時病理學低估比例最低，為11.9%（表4）。

表2 單純DCIS的臨床病理學特征與病理學低估的χ2檢驗Tab.2 χ2 test of clinicopathological characteristics and underestimation in pure DCIS

表3 單純DCIS的臨床病理學特征與病理學低估的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression of clinicopathological characteristics and underestimation in pure DCIS

表4 危險因素組合的病理學低估比例Tab.4 Proportion of underestimation in different risk factor subsets

3 討 論

在以往的研究中，術前DCIS在術后升級為浸潤性癌的危險因素包括腫瘤出現(xiàn)癥狀，可觸及，體積大，鉬靶可見鈣化或致密腫塊，超聲可見腫物、分級高，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）腫塊樣強化、乳頭乳暈復合體受累，空芯針類型和活檢方式，核分級高，HER2過表達，Ki-67標記指數(shù)高，以及可疑微浸潤等［6，8-15］。但是上述研究的病例數(shù)量不一，預測因素分散，部分結果甚至互相矛盾。因此盡管有研究提出了風險預測模型［11］，但至今沒有公認的預測標準。

本研究入組的患者采用國內使用最廣泛的超聲引導，相比鉬靶X線檢查更適合中國女性的致密型乳腺。由于鉬靶X線檢查和MRI所見在臨床上與超聲發(fā)現(xiàn)可能并非同一病灶，因此本研究選擇相關因素時排除了鉬靶X線檢查和MRI影像表現(xiàn)。入組的63例穿刺DCIS伴微浸潤和31例DCIS可疑微浸潤，術后病理學診斷是微浸潤和浸潤性癌的比例之和均高達96.8%，因此這兩類病例不納入多因素分析，也提示這兩者不能免除SLNB，這與Bertozzi等［16］的研究觀點一致。

由于穿刺診斷DCIS的IHC指標不能指導系統(tǒng)性治療，因此本研究入組的單純DCIS中約15%的病例未檢測ER、PR和HER2狀態(tài)，另有少數(shù)早期的DCIS病理學診斷未明確核分級。最終280例資料齊全的穿刺單純DCIS患者進入統(tǒng)計分析，結果發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑＞3 cm和核分級高是DCIS病理學低估的危險因素，這兩項危險因素也被國內外多個研究證實［6，8，11-12，14-15，17］。進一步分析上述研究，Kim等［8］和Kondo等［11］認為腫瘤大小＞2 cm即為危險因素，Munck等［15］發(fā)現(xiàn)腫瘤＞5 cm病理學低估的相對風險比腫瘤＞2 cm更高，說明腫瘤體積越大，穿刺取材的局限性也越大，提示在做較大腫瘤穿刺時可考慮增加取材數(shù)量，以獲取更準確全面的信息。Brennan等［6］和Lee等［14］的研究則發(fā)現(xiàn)核分級高是病理學低估的危險因素，與本研究結果一致。Co等［18］對DCIS的患者中位隨訪近9年，發(fā)現(xiàn)核分級高是術中切緣陽性的唯一獨立危險因素，而切緣陽性又是局部復發(fā)的獨立危險因素。說明高級別DCIS的生物學行為比中低等級DCIS活躍，更應考慮病理學低估和區(qū)域淋巴結轉移的可能性。此外，國外至少3項研究認為HER2過表達是病理學低估的危險因素［11-12，19］，但本研究中HER2陰性患者更易出現(xiàn)病理學低估，說明現(xiàn)有研究尚未充分了解DCIS腫瘤細胞的生物學行為與HER2狀態(tài)的關系，需要進一步探討。

其他因素中值得注意的是腫物是否可觸及，國外至少有5項研究［6，8-10，13］認為可觸及腫物是病理學低估的危險因素，但本研究中不可觸及腫物的患者僅占所有患者的5%，遠低于國外研究，差異無統(tǒng)計學意義，這顯然與國內乳腺癌篩查普及程度較低、腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚有關。

將腫瘤大小、核分級和HER2狀態(tài)三項危險因素進行組合，病理學低估比例最高的亞組是腫瘤＞3 cm、核分級高和HER2陽性，低估率達73.1%，其中HER2狀態(tài)與本研究不符，但與以往研究中的危險因素均吻合，因此符合該亞組的病例局部治療前應考慮先行SLNB評估腋窩淋巴結狀態(tài)。低估率最低的亞組中同樣包含了腫瘤＞3 cm和核分級高兩項危險因素，只有HER2不確定是保護因素，與本研究的多因素分析矛盾。而理論上病理學低估比例可能較低的亞組（腫瘤≤3 cm、核分級低、HER2不確定或陽性），實際低估率為29.6%和14.8%，其他亞組的低估率均高于14.8%，臨床實踐中難以接受，因此本研究未能找到可免除SLNB的亞組。

綜上所述，本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，超聲引導下CNB確診的DCIS伴微浸潤或DCIS可疑微浸潤病理學低估的比例遠高于單純DCIS，提示前兩種類型的DCIS不能免除SLNB。多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤＞3 cm、核分級高和HER2陰性是CNB診斷的單純DCIS出現(xiàn)病理學低估的危險因素，將上述危險因素組合后計算各亞組的病理學低估比例，結果表明單純DCIS仍需行腋窩SLNB。