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        梔子豉湯鎮(zhèn)靜催眠作用機(jī)制研究※

        2020-04-15 09:57:50劉玉曄指導(dǎo)老師崔書克
        中國(guó)民間療法 2020年6期
        關(guān)鍵詞:淡豆豉巴比妥鈉天王

        康 璐,劉 倩,劉玉曄,指導(dǎo)老師:崔書克

        (河南中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州450008)

        失眠是臨床常見的睡眠障礙性疾病,調(diào)查顯示,全球失眠的發(fā)病率為28%,中國(guó)成年人失眠發(fā)病率達(dá)38.2%,超過3億中國(guó)人有睡眠障礙[1]。隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展,社會(huì)越來越多元化,復(fù)雜的社會(huì)生態(tài)和老齡化日益加劇都影響著人們的心身健康,失眠患病率日益增加。因此研究失眠的病因病機(jī)和治療,具有重要意義。

        梔子豉湯出自《傷寒雜病論》第76條:“發(fā)汗后,水藥不得入口,為逆,若更發(fā)汗,必吐下不止。發(fā)汗吐下后,虛煩不得眠,若劇者,必反復(fù)顛倒,心中懊,梔子豉湯主之?!睏d子豉湯由炒梔子、淡豆豉組成,梔子苦寒,清透郁熱,解郁除煩,可導(dǎo)熱下行;淡豆豉氣味俱輕,既能透表宣郁,又可和降胃氣[2];兩藥配伍,清中有宣,宣中有降,共奏清宣郁熱之效。此方藥簡(jiǎn)效宏,是治療熱郁胸膈不寐的經(jīng)方?,F(xiàn)代研究表明,梔子中的主要活性成分環(huán)烯醚萜苷類具有抗炎、抗氧化、降血脂,改善失眠、焦慮、抑郁癥狀等多種藥理作用[3]。目前,關(guān)于梔子豉湯鎮(zhèn)靜催眠作用的研究較少,本實(shí)驗(yàn)擬通過研究梔子豉湯對(duì)小鼠的鎮(zhèn)靜催眠作用,初步探討其在鎮(zhèn)靜催眠方面的作用機(jī)制。

        1 研究材料

        1.1 儀器 恒溫水浴鍋(金壇市精達(dá)儀器制造公司,HH-6數(shù)顯恒溫);電子天平[丹佛儀器(北京)有限公司,型號(hào):MP6001];微量臺(tái)式高速離心機(jī)(Cat.No:911115110000);BioTek酶標(biāo)儀(美國(guó),BioTek Instruments,Inc);Nikon80i生物顯微鏡攝像系統(tǒng)(日本,尼康公司)。

        1.2 試劑與藥材 炒梔子、淡豆豉由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供,符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版規(guī)定;天王補(bǔ)心丹(蕪湖張恒春藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào):1811071,36 g/瓶);氯化鈉注射液(河南科倫藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào):A18013101-2);戊巴比妥鈉(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,CAS:57-33-0,生產(chǎn)批號(hào):TP20160910,25 g/瓶);去甲腎上腺素(NE)ELISA檢測(cè)試劑盒(生產(chǎn)批號(hào):CK-E91494M);5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)ELISA試劑盒(生產(chǎn)批號(hào):CK-E91467M)。試劑盒均為南京建成生物工程研究所有限公司提供。

        2 研究方法

        2.1 藥物制備 梔子豉湯在《傷寒雜病論》中描述為“梔子十四枚,擘香豉四合,綿裹;上兩味,以水四升,先煮梔子,得兩升半,內(nèi)豉,煮取一升半,去滓,分為二服,溫進(jìn)一服,得吐者,止后服”。根據(jù)現(xiàn)代臨床應(yīng)用劑量折算為炒梔子9 g,淡豆豉4 g。本實(shí)驗(yàn)選用炒梔子45 g,淡豆豉20 g,熬制時(shí)先將炒梔子放入2 000 m L水中,煮至1 250 m L后加入淡豆豉,最后濃縮至313 m L(1 m L藥液中約含有生藥0.208 g)。取2份適宜劑量原液,用蒸餾水分別稀釋到25%、50%,與原液分別組成梔子豉湯低、中、高劑量組,冰箱-4℃保存。將天王補(bǔ)心丸配制成濃度為0.1 g/m L的水溶液。將戊巴比妥鈉配制成濃度為0.3%的氯化鈉溶液。

        3 觀察指標(biāo)與結(jié)果

        3.1 小鼠狀態(tài)觀察 觀察每組小鼠的飲食、排便、體質(zhì)量、精神和活動(dòng)情況等一般狀態(tài),統(tǒng)計(jì)死亡率??瞻讓?duì)照組和梔子豉湯低劑量組實(shí)驗(yàn)過程中各死亡1只。

        3.2 記錄翻正反射消失時(shí)間及睡眠持續(xù)時(shí)間 最后1次灌胃給藥1 h后,進(jìn)行鎮(zhèn)靜催眠實(shí)驗(yàn)。腹腔注射已配制的戊巴比妥鈉溶液,按每只45 mg/kg的劑量給藥,密切觀察并詳細(xì)記錄小鼠的翻正反射消失時(shí)間(從給小鼠注射戊巴比妥鈉到小鼠無法自主翻身的時(shí)間)及其睡眠持續(xù)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)在室溫(25±2)℃、通風(fēng)、安靜條件下進(jìn)行,不可對(duì)睡眠小鼠有任何人為干預(yù)幫助蘇醒。

        3.3 小鼠腦組織NE、5-HIAA檢測(cè) 第7日藥物灌胃24 h后斷頭處死小鼠,在冰上立即取出腦組織,用氯化鈉注射液輕輕沖洗,去除血跡,然后放在濾紙上,快速將水吸干凈。精密稱重,用錫箔包裹,儲(chǔ)存在-80℃冰箱中,待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定小鼠腦組織中NE、5-HIAA的含量。測(cè)定步驟如下:室溫環(huán)境中把試劑盒均衡20 min以后,從鋁箔袋中取出實(shí)驗(yàn)所需的板條數(shù)目;設(shè)置好標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔,其中R為空白孔;樣本孔先加待測(cè)樣本10μL,再加樣本稀釋液40μL;空白孔不加;除空白孔外,標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔中每孔加入辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的檢測(cè)抗體100μL,用封板膜封住反應(yīng)孔,裝進(jìn)原來的鋁箔袋中,用保鮮膜纏裹,放在37℃的水浴鍋中溫育60 min;把包裹住的板條拿出來,迅速翻轉(zhuǎn)倒出孔中液體,并用吸水紙吸干,每孔用洗滌液滴滿,1 min后迅速翻轉(zhuǎn)倒出洗滌液,用吸水紙吸干,重復(fù)此過程5次;把底物A、B分別滴至每個(gè)孔里,均滴加50μL,用封板膜封住板條,裝入鋁箔袋中,用保鮮膜包裹,在37℃的環(huán)境下避開光照,孵育15 min;然后取出板條,在每個(gè)孔中滴加50μL終止液,15 min內(nèi)在450 nm波長(zhǎng)的酶標(biāo)儀里測(cè)定各孔的OD值,并將數(shù)據(jù)記錄保存。

        3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。每組數(shù)據(jù)用單因素方差分析,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        3.5 結(jié)果

        (1)翻正反射消失時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間比較 與空白對(duì)照組比較,梔子豉湯高、中劑量組和天王補(bǔ)心丹組小鼠的翻正反射消失時(shí)間顯著縮短,梔子豉湯高、中劑量組、天王補(bǔ)心丹組小鼠睡眠持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);天王補(bǔ)心丹組與梔子豉湯高劑量組翻正反射消失時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        表1 5組小鼠翻正反射消失時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間比較(x±s)

        (2)NE、5-HIAA含量比較 與空白對(duì)照組比較,天王補(bǔ)心丹組、梔子豉湯中、高劑量組小鼠腦組織中的5-HIAA含量水平顯著升高(P<0.05),NE含量水平顯著降低(P<0.05);天王補(bǔ)心丹組與梔子豉湯高劑量組小鼠腦組織中的NE、5-HIAA含量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

        表2 5組小鼠腦組織中甲腎上腺素、5-羥吲哚乙酸的含量比較(ng/g,x±s)

        4 討論

        不寐是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的一類病證,主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間及深度不足,輕者入睡困難,或寐而不酣,時(shí)寐時(shí)醒,或醒后不能再寐,重則徹夜不寐[4]。失眠在女性和老年人群中發(fā)病率較高,老年人失眠發(fā)病率為12%~25%,伴有生理、心理性疾病的老年人群發(fā)病率更高[2]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,生活節(jié)奏的加快,年輕人也開始出現(xiàn)各種各樣的失眠問題,失眠患者普遍存在高發(fā)病率和高共患病性的特點(diǎn)[5]。長(zhǎng)期失眠會(huì)導(dǎo)致記憶力減退、認(rèn)知能力下降,甚至誘發(fā)心腦血管及神經(jīng)性疾病[6]。西醫(yī)治療失眠主要以藥物和心理治療為主,鎮(zhèn)靜催眠藥物不良反應(yīng)明顯,心理療法也有一定局限性。中醫(yī)藥治療失眠,具有療效好、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。

        梔子豉湯用于治療熱郁胸膈、虛煩不得眠之證,由梔子和淡豆豉兩味藥物組成。梔子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,味苦性寒,歸心、肺、三焦經(jīng),具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒之功,善清三焦火邪,瀉心火而除煩,為治熱病心煩、燥擾不寧之要藥?!睹t(yī)別錄》謂其可療“胸心、大小腸大熱,心中煩悶”?!侗静菅芰x》云:“梔子雖寒無毒,治胃中熱氣,既亡血、亡津液,腑臟無潤(rùn)養(yǎng),內(nèi)生虛熱,非此物不可去?!爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,梔子具有鎮(zhèn)靜作用,加熱炮制后鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)[7]?!侗静輳男隆分^豆豉:“苦瀉肺,寒勝熱,發(fā)汗解肌,調(diào)中下氣,治傷寒寒熱頭痛,煩躁滿悶,懊不眠,發(fā)斑嘔逆?!薄侗静菀鬃x》云豆豉:“調(diào)中下氣,除煩止嘔?!眱伤幒嫌?,清中有宣,宣中有降,互濟(jì)互用,為輕宣胸中郁熱,治虛煩懊不眠之良方[3]。

        天王補(bǔ)心丹為安神劑,現(xiàn)代臨床常用于治療神經(jīng)衰弱、心臟病、精神分裂等所致的失眠、心悸證[8]。目前,對(duì)于天王補(bǔ)心丹的臨床應(yīng)用及藥理藥效研究比較成熟,其治療失眠多慮的療效良好,故本實(shí)驗(yàn)將其作為梔子豉湯的對(duì)照品。

        NE是維持睡眠覺醒的重要神經(jīng)遞質(zhì),在腦組織中的海馬體、丘腦等部位含量較高,通過促進(jìn)神經(jīng)元興奮達(dá)到維持覺醒的目的。失眠與大腦中的NE含量升高密切相關(guān),研究表明,藥物可通過降低腦組織中NE水平,抑制其維持覺醒的作用[9]。5-羥色胺(5-HT)生成的無活性酸性代謝終產(chǎn)物可間接反映5-HT的變化,5-HT為失眠的重要參考指標(biāo)。如在抑郁癥失眠模型動(dòng)物的腦組織中,5-HT與5-HIAA均有所下降[10],動(dòng)物被剝奪睡眠后,其腦組織內(nèi)海馬、下丘腦的5-HIAA與5-HT的比值上升,提示失眠能使腦中5-HT的代謝率升高。

        本研究結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組比較,梔子豉湯高、中劑量組和天王補(bǔ)心丹組小鼠的翻正反射消失時(shí)間顯著縮短(P<0.05),梔子豉湯高、中劑量組、天王補(bǔ)心丹組小鼠睡眠持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05),且小鼠腦組織中的5-HIAA含量水平顯著升高(P<0.05),NE含量水平顯著降低(P<0.05);天王補(bǔ)心丹組與梔子豉湯高劑量組翻正反射消失時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間及小鼠腦組織中的NE、5-HIAA含量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明梔子豉湯與天王補(bǔ)心丹均有鎮(zhèn)靜催眠作用,能與戊巴比妥鈉產(chǎn)生協(xié)同作用,縮短小鼠翻正反射消失時(shí)間,延長(zhǎng)小鼠的睡眠持續(xù)時(shí)間,且高劑量組效果更明顯,這與張仲景利用其治療“虛煩不得眠”一致;且提示梔子豉湯能在一定程度上降低小鼠腦組織海馬、下丘腦中NE的含量,降低腦部神經(jīng)元的興奮性,降低其維持覺醒的綜合能力。5-HIAA的含量升高,可能與5-HT代謝增多有關(guān)。梔子豉湯低劑量組小鼠的睡眠持續(xù)時(shí)間略高于空白對(duì)照組小鼠,但無明顯差異,且小鼠腦組織中NE、5-HIAA含量并無明顯變化,可能因?yàn)闂d子豉湯劑量過低,在有限的給藥期間未產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用。

        綜上所述,梔子豉湯對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜催眠作用。梔子豉湯高劑量組作用效果最佳,其機(jī)制可能與神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、5-HIAA有關(guān),符合鎮(zhèn)靜催眠小鼠腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況[11]。本研究為梔子豉湯抗焦慮、抑郁和治療失眠的臨床藥理學(xué)研究做了一定補(bǔ)充,但梔子豉湯的鎮(zhèn)靜催眠作用對(duì)小鼠腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的具體影響,需要進(jìn)一步探討及研究。

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