殷國慶 王 忠 周 峰 馮 媛 趙新漢

(1 延安大學(xué)咸陽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西省咸陽市 712000，電子郵箱：yingq727@163.com；2 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西省西安市 710061)

胃癌是臨床最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球新發(fā)患者數(shù)可達130萬/年，死亡人數(shù)更是高居全部惡性腫瘤首位[1]。一項回顧性研究顯示，超過75%的胃癌患者首次確診時即已進入晚期，喪失手術(shù)機會[2]。晚期胃癌的臨床一線治療方案以鉑類、紫杉類及氟尿嘧啶等化療方案為主，但關(guān)于一線治療失敗后如何選擇二線方案仍無統(tǒng)一觀點[3]。近年來阿帕替尼被逐漸應(yīng)用于晚期胃癌的臨床治療，并已成為三線治療的首選方案，同時在二線挽救性治療上亦顯示出一定的生存獲益[4]。本研究對比替吉奧與阿帕替尼單藥二線治療晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及安全性，為制定更佳的挽救性治療方案提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月至2017年5月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院收治的104例晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準：(1)根據(jù)影像學(xué)檢查、實驗室檢查及內(nèi)鏡活檢病理確診晚期胃癌[5]；(2)可見肝轉(zhuǎn)移病灶；(3)免疫組化和熒光原位雜交檢測證實為人表皮生長因子受體-2陰性型；(4)功能狀態(tài)評分[5]為0～1分；(5)標(biāo)準一線化療方案治療失??；(6)預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準：(1)無法耐受化療及其他抗腫瘤藥物治療；(2)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(3)消化道出血；(4)存在惡病質(zhì)；(5)存在其他部位轉(zhuǎn)移；(6)合并造血系統(tǒng)疾病；(7)合并免疫系統(tǒng)疾?。?8)重要臟器功能不全。按隨機數(shù)字表法將患者分為替吉奧組和阿帕替尼組，每組52例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 替吉奧組患者給予替吉奧(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.，批號20143101A)口服，其中體表面積<1.25 m2者40 mg/次，體表面積1.25～1.5 m2者50 mg/次，體表面積>1.5 m2者60 mg/次，分別于早晚餐后服用，于第1天至第14天服用，停藥7 d后再行下一療程。阿帕替尼組患者給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號20140751)口服，0.85 g/次，早餐后服用。兩組均以3周為1個療程，共治療4個療程。對于惡心嘔吐嚴重者可給予5-羥色胺3受體阻斷劑治療；對于白細胞/中性粒細胞減少者，Ⅰ～Ⅱ度無須處理，Ⅲ～Ⅳ度給予重組人粒細胞集落刺激因子。

1.3 觀察指標(biāo) (1)隨訪5～18個月，記錄兩組患者中位無進展生存時間和總生存時間；(2)于治療前和治療后12周，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，使用羅氏Cobas C710型全自動生化分析儀檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)-9水平，試劑盒由BioVision公司提供；(3)于治療前和治療后12周，收集兩組患者安全性指標(biāo)，包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)，并記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中不良反應(yīng)評價參考美國國立癌癥研究所3.0標(biāo)準[6]，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、口腔炎、手足綜合征及高血壓(≥140/90 mmHg)。

1.4 療效判定標(biāo)準 治療12周后，參考實體瘤療效評價標(biāo)準1.1版[6]進行療效判定，療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展，其中客觀緩解=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 替吉奧組的客觀緩解率和疾病控制率分別為15.38%(8/52)、73.08%(38/52)，阿帕替尼組的客觀緩解率和疾病控制率分別為26.92%(14/52)、86.54%(45/52)。兩組客觀緩解率和疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.075，P=0.150；χ2=2.924，P=0.087)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2 兩組患者生存時間比較 替吉奧組中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為3.4個月、5.5個月，阿帕替尼組中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為4.9個月、9.7個月，阿帕替尼組中位無進展生存時間和中位總生存時間均長于替吉奧組(χ2=6.174、9.261，均P<0.001)。

2.3 兩組患者治療前后MMP-9和VEGF水平比較 治療前兩組VEGF和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組VEGF和MMP-9水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于替吉奧組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組MMP-9和VEGF水平比較(x±s)

2.4 兩組患者安全性指標(biāo)比較 治療后，兩組白細胞及血小板計數(shù)均低于治療前，而阿帕替尼組白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)水平均高于替吉奧組(均P<0.05)。兩組惡心嘔吐、腹瀉及皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。阿帕替尼組口腔炎發(fā)生率低于替吉奧組，而手足綜合征和高血壓發(fā)生率高于替吉奧組(均P<0.05)。見表4及表5。

表4 兩組患者治療前后白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)水平比較(x±s，×109/L)

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前晚期胃癌患者二線治療方案眾多，但并無統(tǒng)一標(biāo)準方案，其中紫杉類或氟尿嘧啶二線化療方案應(yīng)用于晚期胃癌的疾病控制率<20%，中位無進展生存時間僅為3～4個月，中位總生存時間一般在10個月以內(nèi)[7]。同時值得注意的是，部分晚期胃癌患者無法耐受再次化療，因此治療中斷率較高，這可能是導(dǎo)致化療方案臨床獲益下降的重要原因[8]。針對晚期胃癌患者尋找更為有效的挽救治療方案，已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的難點問題之一。

大多數(shù)研究顯示，二線抗腫瘤藥物在延長晚期胃癌患者的生存時間和改善預(yù)后方面，較單純支持性方案具有明顯優(yōu)勢[9-10]。替吉奧是一種抗腫瘤復(fù)合藥物，主要組成成分包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，其中替加氟經(jīng)人體代謝后形成5-氟尿嘧啶，從而發(fā)揮高效腫瘤增殖抑制作用；吉美嘧啶可通過影響氟尿嘧啶磷酸化代謝，延長藥效維持時間；而奧替拉西鉀則能夠?qū)熕幬镌谌梭w內(nèi)的抗腫瘤活性成分進行再分布，降低化療藥物相關(guān)毒副作用[9-10]。有研究證實，替吉奧單獨用于晚期胃癌的療效較常規(guī)化療藥物更佳，但客觀緩解率亦不足15%，且入選患者主要為日本人[11]。

近年來，以VEGF抑制劑為代表的分子靶向藥物被逐漸應(yīng)用于晚期胃癌的臨床治療中，其中歐美晚期胃癌相關(guān)指南推薦雷莫蘆單抗作為二線治療方案的首選藥物，能夠延長總生存時間(達9～10個月)，但目前其在國內(nèi)并未上市[12]。而阿帕替尼作為小分子抗VEGF藥物，屬于我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類新藥，其在人體內(nèi)可通過與腫瘤細胞內(nèi)相關(guān)受體結(jié)合，拮抗后續(xù)信號通路，抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管形成，從而發(fā)揮高效抗腫瘤增殖作用[13]。VEGF是影響腫瘤細胞增殖能力的關(guān)鍵因素，故針對新生血管合成相關(guān)因子進行靶向抑制，可有效地阻斷腫瘤血供，刺激病灶組織壞死萎縮，這對于縮小腫瘤體積和延緩病情進展具有重要意義[14]。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組中位無進展生存時間及中位總生存時間均長于替吉奧組(P<0.05)，表明采用阿帕替尼作為二線方案治療晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，在延長生存時間方面具有顯著優(yōu)勢。筆者認為阿帕替尼所具有的高效阻斷VEGF受體活性、拮抗磷酸化進程和抑制腫瘤細胞內(nèi)線粒體活性等作用，是形成這一優(yōu)勢的關(guān)鍵原因[15]。研究顯示，血清MMP-9水平可反映胃癌局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，而VEGF與腫瘤組織內(nèi)新生血管形成速率及患者生存時間相關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組治療后VEGF和MMP-9水平均低于治療前且低于替吉奧組(P<0.05)，提示阿帕替尼作為二線方案治療晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，有助于下調(diào)VEGF和MMP-9表達水平，這也進一步解釋了為何該方案具有更佳臨床療效。

本研究中，治療后阿帕替尼組白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)水平均高于替吉奧組(P<0.05)，而口腔炎發(fā)生率均低于替吉奧組(P<0.05)，提示晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者口服阿帕替尼后，骨髓造血功能受抑制現(xiàn)象更輕，口腔炎發(fā)生風(fēng)險更低；但阿帕替尼組手足綜合征和高血壓發(fā)生率均高于替吉奧組(P<0.05)，但給予減量和有效對癥干預(yù)后均可實現(xiàn)足療程用藥，未見嚴重并發(fā)癥。

綜上所述，相較于替吉奧，阿帕替尼作為單藥二線方案治療晚期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，能夠顯著增加生存獲益，下調(diào)MMP-9和VEGF表達，減輕骨髓抑制應(yīng)，并有助于降低口腔炎發(fā)生風(fēng)險。但鑒于本研究樣本量相對較少、隨訪時間較短，且為單中心研究，所得結(jié)論仍需進行多中心、大樣本量的前瞻性研究確證。