王百苗 葉平 熊智慧 陶穎莉 葉騫 胡藍雅文

[摘要] 目的 探討復發(fā)性流產(chǎn)患者維生素D水平與胰島素抵抗的相關性。 方法 回顧性分析我院198例復發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料，了解其維生素D水平及胰島素抵抗情況，并根據(jù)血清25-（OH）D水平分為三組，通過統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。 結果 198例復發(fā)性流產(chǎn)患者中，維生素D缺乏患者143例（占72.2%），維生素D不足患者48例（占24.3%），維生素D充足患者7例（占3.5%）;125例患者存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。胰島素抵抗發(fā)生率在三組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)僅Ins1、Glu2三組間比較有統(tǒng)計學差異，而Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR、Pagt、HCY、BMI等指標三組比較均無統(tǒng)計學差異。HCY水平在IR和非IR患者中存在統(tǒng)計學差異，血小板聚集率在IR和非IR組患者中差異無統(tǒng)計學意義。 結論 復發(fā)性流產(chǎn)患者中普遍存在維生素D的缺乏和不足;維生素D水平與胰島素抵抗并無顯著相關性;胰島素抵抗與HCY存在相關性，與血小板聚集率無關。

[關鍵詞] 復發(fā)性流產(chǎn);維生素D;胰島素抵抗;同型半胱氨酸

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）02-0059-04

Correlation between serum vitamin D level and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion

WANG Baimiao1? ?YE Ping1? ?XIONG Zhihui2? ?TAO Yingli1? ?YE Qian1? ?HU Lanyawen1

1.Department of Reproductive Immunology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310012， China; 2.Department of Obstetrics， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between vitamin D levels and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion. Methods The clinical data of 198 patients with recurrent spontaneous abortion in our hospital were retrospectively analyzed to understand their vitamin D levels and insulin resistance. And they were divided into three groups according to the serum 25-（OH）D level. The data were analyzed by statistical software. Results Of the 198 patients with recurrent spontaneous abortion， 143 cases（72.2%） had vitamin D deficiency， 48 cases（24.3%） had vitamin D deficiency， and 7 cases（3.5%） had adequate vitamin D; 125 patients had IR（63.1%） and 73 patients（36.9%） were non-IR. There was no significant difference in the incidence of insulin resistance between the three groups（P>0.05）. Further statistical analysis showed that there were only statistical differences between Ins1 and Glu2， while there were no significant differences in Ins0， Ins0.5， Ins2， Ins3， Glu0， Glu0.5， Glu1， Glu3， HOMA-IR， Pagt， HCY， BMI and other indicators among three groups. In addition， there was a statistically significant difference in HCY levels between IR and non-IR patients， and the difference in platelet aggregation rates were not statistically significant in the IR and non-IR patients. Conclusion Vitamin D deficiency and insufficiency are common in patients with recurrent spontaneous abortion. There is no significant correlation between vitamin D level and insulin resistance. Insulin resistance is associated with HCY， and has no relationship with platelet aggregation rate.

[Key words] Recurrent abortion; Vitamin D; Insulin resistance; Homocysteine

復發(fā)性自然流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠20周前的胎兒丟失者，目前有些學者把2次自然流產(chǎn)納入RSA[1-2]。RSA病因復雜，其中內(nèi)分泌異常明顯增加流產(chǎn)風險，而胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在內(nèi)分泌異常中又占據(jù)重要位置[3]。另一方面，另一些研究表明維生素D缺乏與高胰島素/胰島素抵抗的風險增加和妊娠期糖尿病的發(fā)生有關。本文通過回顧性分析復發(fā)性流產(chǎn)患者血清25-羥基維生素D[25-hydroxvitamin D，25-（OH）D]水平，探討其與胰島素抵抗的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年10月～2018年10月于我院生殖免疫科就診的復發(fā)性流產(chǎn)患者198例。流產(chǎn)次數(shù)2～5次，年齡22～40歲。按血清25-（OH）D水平不同分為三組，即維生素D缺乏組、維生素D不足組和維生素D充足組。三組在年齡、流產(chǎn)次數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1? ?不同維生素D水平患者間一般情況比較

1.2 診斷標準

（1）符合復發(fā)性流產(chǎn)的西醫(yī)診斷標準[4]：本課題將連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)的患者納入其中加以評估。（2）復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗（IR）評估標準：根據(jù)相關文獻資料[5-6]和我院實驗室相關參考指標制定，空腹血胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）>15 mlU/L;OGTT-胰島素釋放試驗：胰島素高峰延遲，出現(xiàn)在服糖1 h后;服糖3 h后，胰島素未回落至空腹水平。符合其中一個條件即考慮存在胰島素抵抗。

1.3 納入標準

病例符合上述復發(fā)性流產(chǎn)及胰島素抵抗的診斷標準，年齡限定在20～40周歲。

1.4 排除標準

（1）雙方染色體異常;（2）生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變;（3）男方生殖功能異常;（4）年齡在20歲以下或40歲以上;（5）合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;（6）精神病患者。

1.5 方法

1.5.1 血清25-（OH）D水平檢測? 采用ELISA法檢測，試劑盒由廣州菲康生物技術有限公司提供，嚴格按生產(chǎn)廠家提供操作步驟進行操作。血清25-（OH）D水平分組[7]：即血清25-（OH）D含量<50 nmol/L判定為維生素D缺乏，50 nmol≤血清25-（OH）D含量<75 nmol/L為維生素D不足，≥75 nmol/L為維生素D充足。

1.5.2 OGTT-胰島素釋放試驗方法? 試驗前3 d正常飲食，禁食8 h后于清晨抽取肘靜脈血檢測空腹血糖及空腹胰島素，然后將50%葡萄糖水165 mL（相當于純葡萄糖粉75 g）加水稀釋至300 mL，5 min內(nèi)喝完，開始服糖水后0.5 h、1 h、2 h、3 h抽靜脈血測血漿葡萄糖和胰島素。血糖測定采用氧化酶法，胰島素測定采用化學發(fā)光法。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.5.3 血小板聚集率（Pagt）與同型半胱氨酸（HCY）? ? ?采集病人清晨空腹靜脈血，用10 μmol/L二磷酸腺苷作為誘導劑測定血小板聚集率。HCY測定采用氧化酶法。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量以頻數(shù)表示。針對連續(xù)性變量，符合正態(tài)分布應用單因素方差分析進行比較，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗進行比較;針對分類變量，通過卡方檢驗或精確概率法來驗證其關聯(lián)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 198例復發(fā)性流產(chǎn)患者血清25-（OH）D水平情況

檢測結果顯示，在198例復發(fā)性流產(chǎn)患者中，維生素D缺乏患者143例（占72.2%），維生素D不足患者48例（占24.3%），維生素D充足患者7例（占3.5%），說明復發(fā)性流產(chǎn)患者存在嚴重的維生素D缺乏和不足。

2.2 198例復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗情況

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，198例復發(fā)性流產(chǎn)患者中125例存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。比較IR組和非IR組患者發(fā)現(xiàn)，年齡、流產(chǎn)次數(shù)在兩組人群之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表2。比較IR組和非IR組患者的OGTT-胰島素釋放試驗相關指標、HCY、Pagt、BMI發(fā)現(xiàn)，Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HCY、HOMA-IR、BMI等指標在兩組人群之間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而空腹血糖和血小板聚集率（Pagt）在兩組人群之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表2? ?IR組和非IR組患者一般情況比較（x±s）

2.3 不同維生素D水平復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗發(fā)生率比較

結果顯示IR在維生素D缺乏組中發(fā)生率占62.2%，不足組中占66.7%，充足組中占57.1%，IR發(fā)生率在三組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4? ?不同維生素D水平IR比較[n（%）]

2.4不同維生素D水平與胰島素代謝相關指標及Pagt、HCY水平比較

單因素方差分析結果顯示在維生素D缺乏組、維生素D不足組和維生素D充足組三組中，胰島素釋放試驗相關指標如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR以及Pagt、HCY、BMI在三組人群之間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），僅Ins1、Glu2的含量在三組人群之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

維生素D（Vit D）是人體必需的一種脂溶性類固醇激素，它以循環(huán)活性形式25-（OH）D在人體中發(fā)揮作用。我國屬于維生素D缺乏和不足患病率極高的地區(qū)，孕婦維生素D缺乏狀況較為嚴重。既往的研究認為孕婦體內(nèi)維生素D水平對母體、胎兒、新生兒以及嬰幼兒的健康狀況都有著重要的影響[8]。一些研究表明維生素D缺乏與妊娠早期流產(chǎn)的風險增加有關[9-10]。本研究顯示在復發(fā)性流產(chǎn)患者中也普遍存在維生素D的缺乏和不足，其中維生素D缺乏率為72.2%、不足率為24.3%、充足率只有3.5%。復發(fā)性流產(chǎn)患者人群中維生素D缺乏和不足情況甚至較既往文獻報道的我國城市孕婦及農(nóng)村地區(qū)育齡婦女更低[11-12]。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素作用的靶器官、組織對胰島素生物學效應的反應性降低或喪失而產(chǎn)生的一系列病理和臨床表現(xiàn)。近年來研究顯示胰島素抵抗是復發(fā)性流產(chǎn)的獨立危險因素[13-15]。本研究顯示，復發(fā)性流產(chǎn)患者中IR發(fā)生比例較高（占63.1%）。且與非IR組患者相比，除Glu0外，兩者Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HOMA-IR、HCY、BMI均存在統(tǒng)計學差異，說明復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗表現(xiàn)形式存在多樣性，因此判斷復發(fā)性流產(chǎn)患者是否存在胰島素抵抗需全面評估OGTT-胰島素釋放試驗相關指標和BMI，包括0.5 h及3 h的胰島素及血糖情況，避免遺漏診斷。另外，本研究顯示，IR組與非IR組患者HCY水平存在統(tǒng)計學差異，血小板聚集率兩組間差異無統(tǒng)計學意義，說明胰島素抵抗與HCY存在相關性，與血小板聚集率無關。既往Yilmaz等[16]研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中高半胱氨酸血癥與IR呈正相關，本課題的研究結果證實了在復發(fā)性流產(chǎn)患者兩者也呈正相關，提示高胰島素可增加血管半胱氨酸水平，而高半胱氨酸血癥可增加血管內(nèi)皮的氧化應激反應，促進血栓形成，從而導致孕卵種植失敗或流產(chǎn)。

目前有眾多研究表明維生素D缺乏與高胰島素/胰島素抵抗的風險增加和妊娠期糖尿病的發(fā)生有關[17-18]。但Khorasani ZM等[19]探討93例妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗與維生素D水平的關系，研究顯示二者并無顯著相關性。本課題研究結果亦顯示不同維生素D水平的復發(fā)性流產(chǎn)患者IR的發(fā)生率并無統(tǒng)計學差異。但這與McCormack C等[20]的研究結果不一致，其檢測了155名復發(fā)性流產(chǎn)患者，發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥在維生素D缺乏組中占58.3%，不足組中占38.7%，充足組中占33.3%。統(tǒng)計結果顯示維生素D水平不足或缺乏與高胰島素癥顯著相關。為探索兩者的關系，本研究進一步比較不同維生素D水平患者胰島素釋放試驗相關的具體指標，結果顯示三組間僅Ins1、Glu2有統(tǒng)計學差異（P<0.05），其余指標如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR在三組人群之間差異均沒有統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明維生素D水平可能影響1h胰島素代謝和2 h血糖，但復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗表現(xiàn)形式多樣，不能因此下結論說明維生素D水平與胰島素抵抗存在相關性。另外本研究發(fā)現(xiàn)不同水平維生素D患者間血小板聚集率、HCY和BMI不存在統(tǒng)計學差異，說明維生素D水平與血小板聚集率、HCY和BMI均無相關性。

基于本課題研究結果，我們認為應該重視復發(fā)性流產(chǎn)患者維生素D水平。并在孕前或孕期及時篩查其水平并進行必要的補充，可能會改善復發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結局，降低不良妊娠風險。因目前缺乏復發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗統(tǒng)一診斷標準，且受本課題樣本量所限，維生素D水平與胰島素抵抗無顯著相關性這一結論，未來尚需要多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)加以進一步證實。

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（收稿日期：2019-04-11）