李鵬 黎照環(huán) 袁睆

【摘?要】在臨床疾病中，無(wú)論內(nèi)科學(xué)還是外科學(xué)，出血或是血栓都是一個(gè)常規(guī)而重要話題，也是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要原因。臨床常規(guī)抗凝藥物一般包括抗血小板、華法林、肝素、還有新型直接口服抗凝藥等，這些抗凝藥物是一把雙刃劍，如果抗凝藥物的用量不足會(huì)導(dǎo)致患者形成血栓性疾病，相反抗凝藥物應(yīng)用過(guò)量或不當(dāng)就會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生出血性疾病。所以抗凝藥物的臨床應(yīng)用及監(jiān)測(cè)具有重要臨床價(jià)值意義。

【關(guān)鍵詞】抗凝藥;臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè);價(jià)值意義

【中圖分類號(hào)】R197???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）02-0114-02

在臨床疾病中，無(wú)論內(nèi)科學(xué)還是外科學(xué)，出血或是血栓都是一個(gè)常規(guī)而重要話題，也是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要原因。臨床常規(guī)抗凝藥物一般包括抗血小板、華法林、肝素、還有新型直接口服抗凝藥等，這些抗凝藥物是一把雙刃劍，如果抗凝藥物的用量不足會(huì)導(dǎo)致患者形成血栓性疾病，相反抗凝物應(yīng)用過(guò)量或不當(dāng)就會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生出血性疾病。所以抗凝藥物的臨床合理應(yīng)用及監(jiān)測(cè)具有重要臨床價(jià)值意義。那么針對(duì)這些抗凝藥物的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)哪些指標(biāo)，不同品牌儀器及不同試劑間的靈敏度，準(zhǔn)確度都要值得我們要充分的了解，如何標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是我們檢驗(yàn)者應(yīng)該考慮的問(wèn)題。

1?抗血小板的藥物監(jiān)測(cè)

血小板在出凝血中起到中心關(guān)鍵地位，一期止血需要依賴血小板黏附，釋放，聚集，收縮等功能來(lái)堵住破損的血管，同時(shí)釋放的一些顆粒性物質(zhì)進(jìn)一步激活凝血瀑布，生成凝血酶使可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶性的纖維蛋白完成二期止血?；罨难“遽尫诺奈镔|(zhì)可以損傷內(nèi)皮，激活凝血途徑的發(fā)生，凝血程度過(guò)強(qiáng)可能導(dǎo)致血栓疾病發(fā)生。臨床常用抗血小板代表性藥物有阿司匹林、氯吡格雷（波立維）、阿昔單抗等。這些藥物通過(guò)不同的靶點(diǎn)來(lái)抑制血小板的活化，防止血栓的形成。

阿司匹林是環(huán)氧化酶阻斷劑，可通過(guò)不可逆性地抑制花生四烯酸代謝，減少血栓烷A2（TXA2）的合成，從而抑制血小板的活化聚集功能，發(fā)揮抗栓作用。服藥后1周血小板被完全抑制，停藥后5天可基本恢復(fù)[1]。阿司匹林的副作用主要是消化道癥狀及出血等。

氯吡格雷是腺苷二磷酸受體拮抗劑，可以通過(guò)在肝臟代謝活性產(chǎn)物、不可逆地與血小板膜表面腺苷二磷酸（ADP）受體（P2Y12）結(jié)合，阻斷對(duì)血小板的活化和聚集反應(yīng)，起到抗栓作用。服藥后抑制血小板聚集作用的起效時(shí)間約2h，連續(xù)服藥3-7d達(dá)到穩(wěn)定期，停藥后抑制血小板聚集作用可延續(xù)到7-10d。[2]與阿司匹林合用時(shí)，可以使出血時(shí)間延長(zhǎng)。

阿昔單抗是抗血小板上的膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa的受體拮抗劑，與血小板結(jié)合后，阻斷纖維蛋白原受體進(jìn)而抑制血小板聚集，是一種單克隆抗體藥物。阿昔單抗對(duì)GPⅡb-Ⅲa的封閉作用于劑量相關(guān)，只要阻斷約80%的GPⅡb-Ⅲa位點(diǎn)，就能完全抑制血小板的聚集反應(yīng)。[2]阿昔單抗可以引起血小板的減少，出血等副作用。

實(shí)驗(yàn)室對(duì)這些常用抗血小板的藥物使用過(guò)程前后需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，血小板計(jì)數(shù)必不可少，還要對(duì)血小板的聚集功能進(jìn)行測(cè)定，血小板彈力圖也可作為觀察指標(biāo)及用藥情況，這些指標(biāo)具有重要意義。如發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降幅度過(guò)大，應(yīng)考慮停藥、對(duì)血小板的抑制率，沒(méi)有達(dá)到效果，考慮是否存在藥物性抵抗或個(gè)體性差異，條件允許可以做相關(guān)的藥物基因檢測(cè)，進(jìn)行抗血小板換藥治療。

2?華法林監(jiān)測(cè)

華法林是傳統(tǒng)的香豆素類口服抗凝藥物，通過(guò)抑制維生素K所依賴的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的活性發(fā)揮抗凝血效果，同時(shí)也可抑制抗凝蛋白C、蛋白S、蛋白Z的合成。華法林的劑量可分開始階段和維持階段，口服華法林后2-7d內(nèi)可觀察到抗凝效果，肝素必須與華法林重疊4d以上[2]。因華法林可影響抗凝蛋白的合成，防止血栓或皮膚壞死，所以要與肝素同時(shí)使用，不適用與緊急抗凝治療，臨床上因使用華法林而導(dǎo)致的出血比較常見(jiàn)。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化的作用，孕婦服用可導(dǎo)致胎兒骨質(zhì)異常。[3]

實(shí)驗(yàn)室常用凝血酶原時(shí)間PT監(jiān)測(cè)，但不同廠家的凝血酶活酶（兔腦粉、人胚胎、基因重組）試劑不同，導(dǎo)致PT的數(shù)值也就不同，也就沒(méi)有相對(duì)的可比性，給臨床帶來(lái)困惑。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：用凝血活酶所測(cè)得患者血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑的ISI值計(jì)算出INR，使不同的凝血活酶試劑測(cè)得的結(jié)果具有可比性。ISI（國(guó)際敏感指數(shù)）：1或低于1的ISI值對(duì)因子缺乏更為敏感，但對(duì)于大于5以上的INR值精確性較差，最好的ISI值介于1.3-1.6間。靜脈血栓抗凝一般INR維持在2-3之間，大于3以上出血風(fēng)險(xiǎn)同樣也會(huì)增加。INR值得確定一般有兩種方法：方法一、INR=（患者PT/MNPT）ISI，對(duì)于MNPT的理解往往產(chǎn)生誤解，或是實(shí)驗(yàn)室按照廠家說(shuō)明書填寫，忽略了MNPT是否針對(duì)我國(guó)人群的數(shù)值溯源性。MNPT是至少20名正常健康人PT秒數(shù)的幾何平均值，ISI是所使用試劑批號(hào)的國(guó)家敏感指數(shù)。實(shí)驗(yàn)室必須要確認(rèn)MNPT與ISI得準(zhǔn)確性才可以報(bào)INR值。方法二、對(duì)于MNPT所需的正常健康人沒(méi)有判斷統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)廠家提供的區(qū)域性國(guó)際敏感指數(shù)（Local?ISI）進(jìn)行校準(zhǔn)。制定校準(zhǔn)曲線，從校準(zhǔn)曲線上讀取INR的數(shù)值，這種方法與ISI和MNPT值無(wú)關(guān)。華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè)防止過(guò)量或劑量不足。[4]華法林受到的影響因素較多，比如含有豐富的維生素K的綠色蔬菜，抗生素類藥物，細(xì)胞色素P450的基因等，所以要重視華法林的藥物監(jiān)測(cè)。

3?肝素監(jiān)測(cè)

臨床使用的肝素一般為普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。臨床上肝素是從豬腸粘膜上提取的一種硫酸化不均勻性多糖混合物質(zhì)。肝素本身并沒(méi)有抗凝作用，而是與體內(nèi)的抗凝血酶（AT）結(jié)合，使抗凝血酶（AT）作用放大千倍達(dá)到抗凝目的。普通肝素主要滅活的凝血因子FⅡ、FⅩ、低分子肝子主要滅活FⅩ。肝素不能在腸道中吸收利用，所以需要靜脈滴注或是皮下注射。

肝素的抗凝作用需要依賴抗凝血酶（AT），通常正常血漿AT活性為80%-120%，如AT活性<70%、肝素的抗凝效果減低，AT活性<50%、肝素的使用效果明顯減低，AT活性<30%、肝素幾乎失去了抗凝作用，所以在使用肝素前應(yīng)檢測(cè)抗凝血酶（AT）活性。

實(shí)驗(yàn)室一般用活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）監(jiān)測(cè)肝素作為首選指標(biāo)，同樣不同的儀器和試劑對(duì)肝素的敏感性不同，也就使APTT的值有所不同。由于擔(dān)心劑量過(guò)大導(dǎo)致出血，醫(yī)生在使用肝素的頭24h-48h內(nèi)會(huì)自覺(jué)地調(diào)低劑量使APTT處于亞治療范圍。[2]通常使APTT秒數(shù)較正常值延長(zhǎng)1.5-2.5倍，可獲得最佳的抗凝效果，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，但對(duì)腎功能缺陷的病人需要考慮用藥情況，防止藥物蓄積，引發(fā)出血。

APTT在監(jiān)測(cè)肝素時(shí)，影響的因素較多如凝血因子缺乏，狼瘡抗凝物，因子抑制物等。抗Ⅹa活性檢測(cè)是肝素與抗凝血酶（AT）形成復(fù)合物，抑制試劑中過(guò)量的凝血因子Ⅹa，剩余的Ⅹa與底物作用，測(cè)得剩余Ⅹa的含量與血漿肝素濃度呈反比，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線讀出患者的肝素濃度。從原理上影響的因素較小，監(jiān)測(cè)更為準(zhǔn)確。

肝素在使用過(guò)程中可誘發(fā)血小板減少（HIT），要觀察血小板計(jì)數(shù)，因體內(nèi)產(chǎn)生的對(duì)肝素和PF4的自身抗體與血小板表面的Fc受體結(jié)合并使之活化，從而使血小板減少，要引起臨床用藥時(shí)注意。

低分子肝素是通過(guò)酶解或化學(xué)降解等方法分離出分子量較小的普通肝素片段。常規(guī)劑量低分子肝素，不必實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè);如需監(jiān)測(cè)，可使用抗FⅩa活性監(jiān)測(cè)，與臨床抗凝效果相關(guān)性較好。

4?新型口服抗凝藥

新型口服抗凝藥包括凝血因子Ⅹa抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等）和直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯、比伐盧定等），具有口服吸收迅速、起效比傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林快，與食物相互間作用較小，生物利用度高等特點(diǎn)。雖然相對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥類比較優(yōu)越，但如服用過(guò)程中發(fā)生出血嚴(yán)重情況時(shí)，會(huì)給臨床帶來(lái)棘手問(wèn)題，目前還沒(méi)有針對(duì)性的拮抗劑，在應(yīng)用時(shí)要引起注意。

對(duì)于新型口服抗凝藥的監(jiān)測(cè)，一些臨床醫(yī)生認(rèn)為可不需要監(jiān)測(cè)，因不依賴抗凝血酶（AT），沒(méi)有HIT的風(fēng)險(xiǎn)，但有部分人群仍需監(jiān)測(cè)如肝腎疾病的患者，孕產(chǎn)婦，抗凝效果沒(méi)達(dá)到預(yù)期，藥物替換時(shí)，也可用抗FⅩa因子，PT，APTT等監(jiān)測(cè)，而因試劑與藥物敏感性，線性問(wèn)題影響因素較多，也僅作為臨床參考指標(biāo)。

綜上所述，出血或血栓性疾病在臨床治療過(guò)程中，抗凝藥物的正確合理使用具有重要的地位與價(jià)值，安全使用即時(shí)監(jiān)測(cè)規(guī)范化是每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的責(zé)任，精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代同樣也需要精準(zhǔn)抗凝。

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