張亞莉，常 明，汪定軍

（安康市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安康 725000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者臨床表現(xiàn)主要特點為呼吸系統(tǒng)氣流阻塞并且呈進(jìn)行性發(fā)展趨勢，其病理改變通常為慢性支氣管炎或者肺氣腫病理改變［1-2］。而肺纖維化（PF）屬于引起呼吸功能障礙常見疾病，同時亦為肺組織損傷后主要病理過程，因各種病因使得肺泡上皮受到損傷，破壞肺泡腔以及肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積明顯，肺功能改變主要包括彌散功能異常與限制性通氣損害。有報道指出［3］，COPD患者并發(fā)PF的機(jī)率為21%左右，并發(fā)PF可提高患者病死率。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，具有減小肺血管阻力，提高肺功能的作用，對改善慢性阻塞性肺疾病合并肺纖維化（COPD-PF）患者預(yù)后意義重大。本文以84例COPD-PF病例作為研究對象，探討法舒地爾對COPD-PF患者肺動脈壓力、肺功能及血清纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)匯如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2015年8月～2016年8月我院收治的84例COPD-PF病例納入本組研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會所頒布《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年版）［4］中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且具備PF臨床表現(xiàn)：肺部產(chǎn)生velcro啰音或呈現(xiàn)杵狀指（趾）；經(jīng)過肺功能檢查發(fā)現(xiàn)有混合性通氣異常；高分辨率CT檢查不僅顯示存在肺氣腫，同時還發(fā)生了PF改變［5］；②對治療藥物無過敏史；③知曉研究內(nèi)容，且簽署知情同意書；④達(dá)到倫理委員會審批標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膠原血管性疾病或者藥物引起的PF；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、組織細(xì)胞增多癥以及淋巴管平滑肌瘤等；③職業(yè)或者外界環(huán)境引起的PF；④伴隨結(jié)節(jié)病、呼吸衰竭、心力衰竭或者嚴(yán)重基礎(chǔ)??；⑤近期接受過激素治療。采取隨機(jī)抽簽法將所選病例分為兩組，各42例。對照組男性25例，女性17例；年齡43～75歲，平均（54.21±3.87）歲，病程13～54月，平均（27.35±17.18）月，吸煙指數(shù)（318.57±12.56）。研究組男性28例，女性14例；年齡42～77歲，平均（54.26±3.89）歲，病程12～56月，平均（27.40±17.21）月，吸煙指數(shù)（319.24±12.63）。兩組年齡、性別組成、病程及平均吸煙指數(shù)等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法對照組采取常規(guī)療法：予以化痰、抗菌、吸氧治療與呼吸功能訓(xùn)練等臨床常規(guī)治療措施，并服用富露施（國藥準(zhǔn)字號：H20090621，生產(chǎn)廠家：意大利 ZAMBON ITALIA S.R.L.），每次600mg，且每日3次，連續(xù)治療3月為1療程。研究組在上述治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾（國藥準(zhǔn)字號：H20123204，生產(chǎn)廠家：成都華宇制藥有限公司），在250mL NaCl注射液里面加入30mg法舒地爾，采取靜脈滴注方式給藥，每日1次，連續(xù)治療3月為1療程。

1.2.2 檢測方法肺動脈壓力的檢測：在治療前后通過多普勒超聲診斷儀（美國制造 GELOGIQ 500Pro 型）檢測患者肺動脈舒張壓（DPAP）與收縮壓（SPAP），并計算出肺動脈平均壓力值（MAP）；肺功能的檢測：以肺功能儀（德國耶格公司提供 Masterscreen Diffusion 型）檢測患者最大呼氣流量（PEF）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）以及用力肺活量（FVC）；血清纖維化指標(biāo)、炎癥因子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的檢測：收集患者5mL清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，將其靜置半小時，利用3000r/min的速率離心處理10min，然后取血清，置于-70℃環(huán)境中保存待用。以雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），由武漢博士德生物工程有限公司提供檢測試劑盒；以放射免疫分析法檢測血管緊張素II（AngII），由北京科美東雅生物有限公司提供檢測試劑盒；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測II型肺泡細(xì)胞表面抗原（KL-6）、炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及VEGF水平，由捷克Biovendor 公司提供檢測試劑盒。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》制定評估標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：患者肺動脈壓力及肺功能恢復(fù)正常，不見肺纖維化影像，炎癥消失；有效：患者肺動脈壓力及肺功能有所好轉(zhuǎn)，并且肺纖維化影像、炎癥有所改善；無效：患者肺動脈壓力、肺功能、肺纖維化影像及炎癥未發(fā)生明顯變化，或更加嚴(yán)重。療效總有效率=痊愈率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo)比較兩組治療前與治療3個月后肺動脈壓力（DPAP、SPAP、MAP）、肺功能（PEF、FEV1、FVC）、血清纖維化指標(biāo)（TGF-β1、KL-6、AngII）、炎癥因子（IL-6、TNF-α）水平、不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、腸胃不適等）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析利用SPSS 19.0軟件進(jìn)行各項檢測數(shù)據(jù)的處理，計量資料為mean±SD，比較差異用t檢驗；計數(shù)資料為（%），比較差異用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較見表1。研究組療效總有效率為95.24%，高于對照組80.95%，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.087，P=0.043）。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后肺動脈壓力比較見表2。治療前，兩組肺動脈壓力各指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）；治療3個月后，兩組DPAP、SPAP、MAP均明顯降低（P＜0.05），且研究組降低程度明顯大于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺動脈壓力比較（mmHg）

2.3 兩組治療前后肺功能比較見表3。治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）；治療3個月后，兩組PEF、FEV1、FVC均明顯升高（P＜0.05），研究組升高程度大于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后肺功能比較

2.4 兩組治療前后血清纖維化指標(biāo)比較見表4。治療前，兩組血清纖維化指標(biāo)水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療3個月后，研究組TGF-β1、KL-6、AngII水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清纖維化指標(biāo)比較

2.5 兩組治療前后血清炎癥因子與血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)水平比較見表5。治療前，兩組血清IL-6、TNF-α水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療3個月后，研究組血清IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組（P＜0.05），且VEGF水平明顯高于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子與血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)水平比較（ng/L）

2.6 兩組不良反應(yīng)比較觀察組1例惡心，2例口腔炎，2例腹脹，1例腹瀉；對照組2例惡心，1例嘔吐，1例口腔炎，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（14.29% vs 9.52%）無顯著差異（χ2=0.454，P=0.500）。

3 討論

COPD患者臨床特點主要是不逆氣流受限，而肺纖維化為各類急慢性肺疾病在機(jī)體炎癥狀態(tài)中引起的一種纖維化過程，隨著COPD-PF的發(fā)展，可誘發(fā)呼吸衰竭等嚴(yán)重疾病。臨床上普遍認(rèn)為，COPD-PF的發(fā)生與免疫復(fù)合物沉積、氣道出現(xiàn)慢性炎癥等密切相關(guān)。由于COPD具有反復(fù)發(fā)作特點，極易引起肺泡壁纖維化、肺泡炎以及局灶性肺炎等，增加肺組織負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致纖維增生［6-7］。

法舒地爾屬于Rho激酶抑制劑，可發(fā)揮鈣離子拮抗劑功效，屬于鹽酸異喹啉系常見酰胺類化合物，能對鈣敏化效應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，舒張患者血管平滑肌，有效擴(kuò)張血管，減小內(nèi)皮細(xì)胞張力，改善側(cè)支循環(huán)。有報道顯示［8-10］，法舒地爾能夠加強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)產(chǎn)生的舒張血管效果。

TGF-β1屬于當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵致纖維化因子，通常來自于血小板、巨噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞。TGF-β1能對多個環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，促進(jìn)肺纖維化持續(xù)發(fā)生、發(fā)展。該作用包括趨成纖維細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，使得成纖維細(xì)胞快速增殖，同時促進(jìn)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或者II型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞生長因子，提高成纖維細(xì)胞里面前膠原I、III基因的表達(dá)。血清TGF-β1水平提升，促使相關(guān)細(xì)胞快速增殖、分化，同時活化細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)等各項基因，引起肺纖維化，影響機(jī)體肺功能。而AngII可以激活A(yù)GTR1，提高成纖維細(xì)胞所分泌促分裂原活化蛋白激酶活性以及基因合成，從而上調(diào)TGF-β1水平。有研究指出［11］，KL-6 水平與COPD-PF肺纖維化程度具有正相關(guān)關(guān)系。Yanaba K 等［12］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，間質(zhì)性肺病可提升血清KL-6水平，并且KL-6 被證實為過敏性肺炎、放射性肺炎以及肺間質(zhì)纖維化等主要敏感標(biāo)志物。IL-6通常由激活的T淋巴細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其具有激活并促進(jìn)大量中性粒細(xì)胞于機(jī)體炎性反應(yīng)處聚集的作用，釋放蛋白酶與相應(yīng)氧自由基，導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫現(xiàn)象。TNF-α則可對成骨細(xì)胞與上調(diào)破骨細(xì)胞的各類細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用［13］。有研究表明［14］，甲期肺泡炎癥與晚期纖維化形成環(huán)節(jié)，TNF-α發(fā)揮著重要作用。VEGF屬于常用血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)，可反映血管內(nèi)皮損傷情況。

本組研究結(jié)果顯示，研究組療效總有效率明顯高于對照組，與吳長剛［15］研究結(jié)論一致。說明對COPDPF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以法舒地爾，可獲得顯著療效。結(jié)果還顯示，經(jīng)治療，研究組DPAP、SPAP、MAP均明顯低于對照組，提示法舒地爾能有效降低COPDPF患者肺動脈壓力，改善肺高壓情況。結(jié)果還顯示，研究組肺功能指標(biāo)及血清纖維化指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示法舒地爾可顯著提高COPD-PF患者肺功能，降低血清纖維指標(biāo)水平，緩解肺纖維化癥狀。此外，研究組血清IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組，VEGF水平顯著高于對照組，提示法舒地爾治療COPD-PF患者，具有改善機(jī)體炎癥，降低血管內(nèi)皮損傷程度，減輕肺纖維化程度的作用，促進(jìn)患者疾病的恢復(fù)。

綜上所述，使用法舒地爾治療COPD-PF患者，能顯著降低肺動脈壓力，改善肺纖維化與內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況，緩解機(jī)體炎癥，提高肺功能，同時不會加重不良反應(yīng)，安全性高，具有積極推廣價值。