王 健，董 毅，宋長滿，孫思華

（大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院肛腸九科，大連 116021）

直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤的第二位，僅次于胃癌，對于該病的治療通常采取根治性手術(shù)為主，并輔以術(shù)后化療有助于清除病灶、提高生存率［1］。但由于直腸癌在確診時(shí)通常處于晚期，腫瘤體積較大、粘連嚴(yán)重，會(huì)增加手術(shù)難度，降低保肛率，并有研究稱，直腸癌實(shí)施根治術(shù)后復(fù)發(fā)率仍處于較高水平，也是引發(fā)患者死亡的重要因素［2］。而在腫瘤復(fù)發(fā)過程中，血清脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1自身抗體（APE1-AAbs）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）含量變化起著重要作用，對其的檢測有助于了解疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后［3-4］。近年來較多研究指出，通過術(shù)前給予新輔助化療可縮小原發(fā)病灶、降低腫瘤分期，為手術(shù)提供良好的條件，利于提高手術(shù)根治率和保肛率［5-6］。因此，本研究旨在探討直腸癌術(shù)前應(yīng)用新輔助化療的應(yīng)用優(yōu)勢，并觀察其對血清APE1-AAbs、HIF-1α的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月～2016年4月我院接診的80例直腸癌患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并通過病理檢查得以確診；②經(jīng)過超聲、CT檢查臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；③預(yù)計(jì)具有直腸癌根治術(shù)指征；④患者及家屬知情同意此研究，并完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤無肺、肝和其余鄰近臟器的轉(zhuǎn)移；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾??；③合并糖尿病、高血壓等；④合并其余惡性腫瘤；⑤對研究藥物過敏。通過隨機(jī)數(shù)表法分為2組，每組40例，兩組一般資料見表1，比較均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組術(shù)前常規(guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，并根據(jù)腫瘤位置、浸潤程度、腫瘤下緣到肛門的距離選擇合適的手術(shù)方式，根治性手術(shù)使用淋巴結(jié)清掃全直腸系膜切除術(shù)，保肛手術(shù)患者使用雙吻合器吻合，手術(shù)按照操作指南進(jìn)行。

觀察組于手術(shù)前4～6周給予新輔助化療，第1d，靜脈滴注奧沙利鉑（規(guī)格100mL：0.1g，廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962）13mg/ m2，2h滴注完畢；第1～5d，靜脈滴注亞葉酸鈣（規(guī)格10mL：0.1g，廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000584）200mg/m2，2h滴注完畢；并持續(xù)輸注氟尿嘧啶（規(guī)格10mL：0.25g，廠家：天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959）300mg/m2，時(shí)間24h。以14d為1個(gè)療程，連續(xù)化療2個(gè)療程，化療期間常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)支持、止吐等，出現(xiàn)肝腎功能、血尿常規(guī)異常者進(jìn)行糾正治療，化療結(jié)束后1周實(shí)施手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行新輔助化療8個(gè)周期。

對照組直接進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后使用和觀察組相同的新輔助化療方案，連續(xù)化療12個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①圍術(shù)期情況：包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間及保肛率；②血清APE1-AAbs和HIF-1α：于治療前、后，采集3mL空腹靜脈血，3000r/min離心分離血清后，使用半定量試劑盒（天津華博特生物科技有限公司）檢測血清APE1-AAbs，血清HIF-1α的檢測酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購于深圳晶美生物工程有限公司，操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；③記錄術(shù)后并發(fā)癥；④隨訪一年，記錄復(fù)發(fā)率。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)［8］，完全緩解：腫瘤完全消失，無新發(fā)病灶，維持時(shí)間≥1個(gè)月；部分緩解：腫瘤體積得到≥50%的縮小，無新發(fā)病灶，維持時(shí)間≥1個(gè)月；疾病穩(wěn)定：腫瘤體積縮小程度＜50%，或增加程度≤25%，無新發(fā)病灶，維持時(shí)間≥1個(gè)月；疾病進(jìn)展：腫瘤增加程度＞25%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以完全緩解+部分緩解為總緩解率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以SPSS 18.0軟件包處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，χ2檢驗(yàn)，等級資料秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組臨床療效總緩解率為52.50%，明顯高于對照組的30.00%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較（例，%）

2.2 兩組圍術(shù)期情況比較兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較無顯著差異（P＞0.05）；觀察組術(shù)后排氣時(shí)間、排便時(shí)間明顯短于對照組，且保肛率明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間及保肛率比較（例，%）

2.3 兩組血清APE1-AAbs和HIF-1α比較治療前，兩組血清APE1-AAbs和HIF-1α比較無顯著差異（P＞0.05），治療后，血清APE1-AAbs和HIF-1α較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組血清APE1-AAbs和HIF-1α明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清APE1-AAbs和HIF-1α比較

2.4 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較兩組尿路感染、吻合口瘺、吻合口出血、腸梗阻、尿潴留總發(fā)生率分別為22.50%、30.00%，比較無顯著差異（P＞0.05）。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較（例，%）

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較在隨訪過程中顯示，觀察組復(fù)發(fā)率為10.00%，明顯低于對照組的30.00%（P＜0.05），見表6。

表6 兩組復(fù)發(fā)率比較（例，%）

3 討論

近年來，我國直腸癌的發(fā)病率、病死率均呈不斷上升趨勢，該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，和社會(huì)環(huán)境、遺傳、飲食等均存在著密切關(guān)系［9］。目前對于該病的治療仍主要以外科手術(shù)并輔以放化療為主，在手術(shù)方式的選擇上，主要取決于患者腫瘤大小和腫瘤至肛門的距離，而積極的保留肛門和盆腔自主神經(jīng)功能在改善生活質(zhì)量中也有積極意義。有研究指出，齒狀線和肛緣平均距離在2.5cm，齒狀線上約0.5cm處則是肛提肌，如果要保留肛提肌的完整性，則在腫瘤切除過程中，至少需將肛管直腸保留3cm以上，切除腫瘤下緣腸管2～3cm，才可保證腫瘤徹底性切除，即腫瘤下緣至肛門距離至少要有5～6cm才可實(shí)施保肛手術(shù)［10-11］。但大多數(shù)患者腫瘤至肛門的距離不足5～6cm，因而不能實(shí)施保肛手術(shù)，極大的增加了患者的痛苦。

新輔助化療主要指在進(jìn)行其余方式治療腫瘤前進(jìn)行的化療，有報(bào)道稱，在直腸癌術(shù)前給予化療可保證淋巴管、腫瘤各級血管不受損傷，令局部化療藥物濃度增加，提高治療效果［12］。

Markovina S等［13］研究顯示，在直腸癌術(shù)前給予以氟尿嘧啶為主的化療方案可明顯縮小腫瘤，降低腫瘤分期。Sun Z等［14］報(bào)道也顯示，新輔助化療有助于增加腫瘤下緣到肛門的距離，為保肛治療創(chuàng)造良好條件。

本研究中的新輔助化療方案主要使用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶，該治療方案已在晚期結(jié)直腸癌方面取得了令人滿意的成效。研究結(jié)果顯示，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療的患者臨床療效總緩解率高達(dá)52.50%，且術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間和保肛率均高于直接進(jìn)行手術(shù)的患者，提示該方式可增加腫瘤下緣到肛門的距離，提高保肛率和根治率，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，效果優(yōu)異，和既往研究具有相似性。且術(shù)前進(jìn)行新輔助化療也并未增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及并發(fā)癥發(fā)生率，安全性較高。此外，在隨訪結(jié)果顯示，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療的患者復(fù)發(fā)率為10.00%，明顯低于直接進(jìn)行手術(shù)患者的30.00%，原因可能和術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可縮小腫瘤體積、提高疾病緩解率相關(guān)。

而對于直腸癌的檢測，臨床上通常使用結(jié)腸鏡檢查、影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物篩查的方式，但此類方式敏感性、特異度均較低，且結(jié)腸鏡檢查對患者創(chuàng)傷較大，不宜頻繁使用。APE1是較多惡性腫瘤中穩(wěn)定的組織標(biāo)志物，而APE1表達(dá)模式的改變可刺激機(jī)體產(chǎn)生APE1-AAbs，Juhnke M等［15］研究證實(shí)，在前列腺癌患者中，血清APE1-AAbs明顯高于正常人，且和組織、外周血中的APE1之間存在明顯相關(guān)性，而原因則是在癌變組織內(nèi)，APE1的表達(dá)過量，隨著腫瘤細(xì)胞的增值，壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞裂解后可釋放較多的胞內(nèi)蛋白，繼而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生激活作用，生成APE1-AAbs。何樂等［16］試驗(yàn)也顯示，在結(jié)直腸癌分期越高的患者中，由于腫瘤負(fù)荷較大，癌變組織的APE1蛋白含量較高，令機(jī)體產(chǎn)生更顯著的免疫應(yīng)答，造成APE1-AAbs含量的明顯增加，且APE1-AAbs的診斷敏感度明顯高于常規(guī)腫瘤中標(biāo)志物。此外，在惡性實(shí)體腫瘤的微環(huán)境改變中最明顯的特征便是缺氧，血管生成和細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)性也是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而在此過程中，HIF-1α的作用十分關(guān)鍵［17-18］。謝兆弟等［19］報(bào)道也顯示，在直腸癌根治術(shù)后，復(fù)發(fā)組血清HIF-1α的表達(dá)明顯比未復(fù)發(fā)組高，其原因則是HIF-1α可增加新生血管數(shù)量，為細(xì)胞提供充足的應(yīng)用物質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞增值、腫瘤生長，而對其的檢測有助于評價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前采用新輔助化療的患者治療后血清APE1-AAbs、HIF-1α的表達(dá)明顯比直接進(jìn)行手術(shù)的患者低，通過分析由于術(shù)前采用新輔助化療可緩解腫瘤細(xì)胞增值、改善機(jī)體微環(huán)境的作用相關(guān)，這也可是術(shù)前采用新輔助化療的患者預(yù)后更佳的內(nèi)在機(jī)制之一，也提示通過對APE1-AAbs、HIF-1α的檢測可幫助了解疾病預(yù)后。

綜上所述，在直腸癌患者術(shù)前給予新輔助化療效果顯著，可明顯提高疾病緩解率、保肛率，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，且可降低復(fù)發(fā)率，其內(nèi)在機(jī)制和降低血清APE1-AAbs、HIF-1α的表達(dá)相關(guān)。