曹德冠，王青平

（1.萬寧市人民醫(yī)院感染科，萬寧 571500；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，?？?570311）

肝纖維化是肝組織中細(xì)胞外基質(zhì)成分的過度增生和異常沉積，從而導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能異常的一種病理改變。肝纖維化早期如進(jìn)行及時(shí)治療，可逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展，但如若未對(duì)肝纖維化做出及時(shí)處理，其將隨著時(shí)間的推移逐漸發(fā)展成為肝硬化、肝癌等疾病。肝纖維化及其晚期肝硬化和肝癌在全世界發(fā)病率和死亡率較高，會(huì)對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。目前用于治療CHB的藥物主要為核苷（酸）類似物和干擾素［2］。恩替卡韋是使用最為廣泛的核苷（酸）類似物藥物，其主要是通過與HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷發(fā)生競(jìng)爭性抑制，從而阻止病毒在體內(nèi)復(fù)制［3］。目前預(yù)防HBV肝纖維化的主要手段是去除病因，然而肝纖維化的形成機(jī)制極其復(fù)雜，西醫(yī)做到針對(duì)性治療難度較大［4］。這方面，中醫(yī)中藥的抗纖維化優(yōu)勢(shì)明顯，中藥聯(lián)合病因治療早已得到廣泛的認(rèn)同。本研究采用核苷（酸）類似病毒藥物恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆粒治療CHB肝纖維化患者，對(duì)照組采用恩替卡韋單藥治療，旨在探討恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆粒低CHB患者肝纖維化情況的影響，現(xiàn)報(bào)道結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年5月～2018年10月于本院就診的CHB肝纖維化患者86例作為研究對(duì)象。其中男性52例，女性34例；年齡34～62歲，平均（49.3±10.1）歲；病程1～11年，平均（8.3±4.3）年；HBeAg陽性共86例。所有患者均符合2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》［5］中的標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將86例患者分為研究組與對(duì)照組，每組各43例，納入標(biāo)準(zhǔn)：近期未接受系統(tǒng)性治療的患者；同意接受此項(xiàng)研究；符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重的心肺功能損傷；合并其他類型病毒性肝炎、膽汁淤積、自身免疫性肝炎等；肝炎后肝硬化失代償期患者；對(duì)研究藥物過敏。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法兩組患者均給予常規(guī)的保肝治療。對(duì)照組口服博路定恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字：H20052237，規(guī)格：0.5mg×7片/盒），1粒/次，1次/d；研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服軟肝化堅(jiān)顆粒（生產(chǎn)廠家：石家莊市第五醫(yī)院制劑室制備，批準(zhǔn)文號(hào)：冀藥制字Z20051044），15g/次，3次/d，6個(gè)月為一療程，兩組患者分別治療一療程。

1.3 臨床檢測(cè)采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferse，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-gl utamyltranspeptadase，GGT）。采用放射免疫法檢測(cè)透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（III procollagen amino terminal peptide，PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。采用法國Echosens生產(chǎn)的FibroScan502儀器M探頭對(duì)患者進(jìn)行肝硬度值測(cè)量，于右側(cè)腋前線至腋中線低7/8肋間或第8/9肋間，多次測(cè)量取平均值。

1.4 療效評(píng)價(jià)顯效：HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C三項(xiàng)指標(biāo)治療前2項(xiàng)或以上高于正常值，治療后檢測(cè)值水平下降≥50%；有效：HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C三項(xiàng)指標(biāo)治療前2項(xiàng)或以上高于正常值，治療后檢測(cè)致水平下降≥40%；無效：未達(dá)到有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理和分析，計(jì)量資料以mean±SD表示，采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較兩組患者治療后肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后ALT、GGT顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較兩組患者治療后血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均顯著低于治療前水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后PC-Ⅲ、Ⅳ-C指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者抗纖維化療效的比較研究組抗纖維化總有效率為90.7%，對(duì)照組為72.1%，研究組抗纖維化總有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組抗纖維化療效比較［例（%）］

2.4 兩組患者治療前后門、脾靜脈內(nèi)徑及Fibroscan肝臟硬度值比較兩組患者治療后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及肝臟硬度值均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及肝臟硬度值均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后門、脾靜脈內(nèi)徑及Fibroscan肝臟硬度值比較

2.5 不良反應(yīng)研究組中有2例患者服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，對(duì)照組患者治療期間服藥后出現(xiàn)頭痛1例，2例惡心，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)因藥物治療而引發(fā)的不良反應(yīng)。兩組患者在不良反應(yīng)的發(fā)生率上無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

肝纖維化既是一種病理性狀態(tài)，又是一組臨床和病理綜合征，可損傷肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，主要是由慢性炎癥和多種不同的趨化因子和細(xì)胞因子的活性所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的浸潤和基質(zhì)表達(dá)細(xì)胞類型的增加，膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，細(xì)胞外空間增加［6，7］。

恩替卡韋是治療CHB肝纖維化首選的抗病毒藥物，其具有很高的抗病毒能力和遺傳抵抗力［8，9］。相關(guān)研究顯示，恩替卡韋可改善CHB患者肝功能、肝纖維化及MELD評(píng)分［10，11］。復(fù)方中藥由多成分組合而成，可多靶點(diǎn)聯(lián)合發(fā)揮抗纖維化作用，本研究中所使用的軟肝化堅(jiān)顆粒主要是由丹參、黃芪、三棱、莪術(shù)、當(dāng)歸等組成［12］，丹參可改善細(xì)胞對(duì)間質(zhì)性膠原酶的分泌作用，并抑制細(xì)胞外膠原的生成，從而加速了肝組織纖維化的機(jī)體內(nèi)重吸收［13］。黃芪可通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1），抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）的表達(dá)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的功能，過往多項(xiàng)研究中均表明黃芪具有抗纖維化的能力［14］。過往研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合不同中藥制劑可有效抑制CHB患者HBV復(fù)制，改善肝功能，顯著降低肝纖維化程度［15］。

本研究中研究組采用了核苷（酸）類似物恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆粒進(jìn)行抗纖維化治療，結(jié)果得出，研究組患者治療后肝功能恢復(fù)情況要優(yōu)于對(duì)照組，這提示著恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆粒對(duì)于肝功能的修復(fù)能力有優(yōu)于單項(xiàng)恩替卡韋治療，軟肝化堅(jiān)顆粒在肝功能的恢復(fù)中起到了重要的作用。

傳統(tǒng)的肝纖維化程度的評(píng)估主要是依賴肝穿刺病理活檢，但穿刺活檢具有創(chuàng)傷性切不能動(dòng)態(tài)的反映肝纖維化的發(fā)展過程［16］。評(píng)價(jià)肝纖維化程度的無創(chuàng)性指標(biāo)較多，其中就包括肝硬度測(cè)量、APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)、HA、LN等［17，18］，本研究通過傳統(tǒng)的肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)來對(duì)恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆?？估w維化能力進(jìn)行評(píng)估，LN為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，主要存在于基底膜的透明層中，其在正常人體血清中的含量較低，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生肝纖維化情況時(shí)，LN的合成會(huì)增加，血清中LN的水平會(huì)急劇增加。 HA是一種蛋白多糖，由組織中的纖維母細(xì)胞合成，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)行血液，當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，血清中HA含量會(huì)異常升高，且升高的幅度也最為明顯。PC-Ⅲ是Ⅲ型膠原的前體，主要由活化的肝星狀細(xì)胞合成釋放入血，其含量也可反映肝纖維化程度。Ⅳ型膠原是基底膜的主要成分，與LN構(gòu)成基底膜的骨架結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果中，兩組患者經(jīng)治療后，血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于治療前，且研究組治療后PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還結(jié)合了影像學(xué)技術(shù)對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，長期口服抗病毒治療藥物可改善相當(dāng)一部分CHB患者肝硬度，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)是一種無創(chuàng)性測(cè)量CHB患者肝臟僵硬度的方法，早就被證實(shí)是一種評(píng)價(jià)CHB患者病情進(jìn)展的有用臨床工具［19］。肝硬度測(cè)量可用于監(jiān)測(cè)CHB患者抗病毒治療過程中肝纖維消退情況的評(píng)估，雖然采用FibroScan測(cè)量肝臟僵硬度用于評(píng)估肝纖維化情況也存在著一定的局限性，易受炎癥活動(dòng)的影響，但其還是診斷肝纖維化一種有效的方法，相關(guān)研究顯示，F(xiàn)ibroScan肝硬度測(cè)量診斷CHB患者肝纖維化具有較高敏感性和特異性［20］。本研究中，兩組患者治療后門、脾靜脈內(nèi)徑及肝硬度值均低于治療前，研究組患者治療后門、脾靜脈內(nèi)徑及肝硬度值均低于對(duì)照組，在對(duì)兩組患者抗纖維化療效的比較上，研究組的總有效率為90.7%，對(duì)照組的總有效率為72.1%，研究組治療的總有效率高于對(duì)照組。這提示著兩種治療方法均有一定的抗纖維化作用，但聯(lián)合用藥的抗纖維化效果明顯。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合軟肝化堅(jiān)顆?？估w維化效果顯著，聯(lián)合用藥抗纖維化效果要優(yōu)于單獨(dú)用藥。