陳麗娜,王海丹,許可娟,黃建清
茂名市電白區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科,廣東 茂名 525000
子宮頸癌屬于臨床中比較普遍的一種惡性腫瘤,在發(fā)病率以及死亡率方面均呈現(xiàn)出逐漸增長(zhǎng)以及年輕化發(fā)展趨勢(shì),對(duì)女性的身體健康、生命安全存在嚴(yán)重威脅,屬于醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)關(guān)注話題。有研究顯示,在子宮頸癌組織當(dāng)中高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)具備較高的占比,占比在99%以上,并且宮頸HR-HPV屬于一種乳頭瘤空泡病毒A屬的DNA病毒[1]。有研究發(fā)現(xiàn),宮頸HR-HPV在持續(xù)感染后患者會(huì)逐漸發(fā)展成為宮頸癌,女性有80%的可能性感染HR-HPV,其中約90%的女性因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)實(shí)現(xiàn)病毒自我清除,但是也有許多女性無(wú)法實(shí)現(xiàn)病毒清理,尤其是對(duì)于一些高危型的HPV患者,這一類患者的宮頸會(huì)處于持續(xù)感染階段,此時(shí)宮頸會(huì)發(fā)展成為癌前病變甚至是癌變[2]。對(duì)于無(wú)法實(shí)現(xiàn)病毒自我清理的患者早期的治療措施便顯得格外重要,這也是阻斷病毒持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵[3]。對(duì)此,為了有效提高臨床治療水平,本文簡(jiǎn)要分析干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響,具體研究?jī)?nèi)容如下。
選取2019年7月—2019年12月在茂名市電白區(qū)婦幼保健院就診的經(jīng)病理學(xué)確診為經(jīng)HC-2檢查感染高危型HPV患者90例。采用隨機(jī)數(shù)字分配法分為常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組,每組患者45例。實(shí)驗(yàn)組年齡中位數(shù)38.5歲;常規(guī)組年齡中位數(shù)38.9歲。兩組基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
入選標(biāo)準(zhǔn):年齡25~55歲;月經(jīng)周期規(guī)律且正常;非妊娠期或哺乳期婦女;通過(guò)HC-2檢查HR-HPV呈陽(yáng)性;通過(guò)宮頸液基細(xì)胞檢查表現(xiàn)為低度病變、陰道活檢病理學(xué)確診為宮頸內(nèi)瘤變(I級(jí));患者對(duì)研究知情且同意參與研究。
排除標(biāo)準(zhǔn):在研究之前接受過(guò)TCT或陰道鏡下的宮頸活檢被確診為宮頸炎、HISL、宮頸內(nèi)瘤變II級(jí)以上;宮頸脫落細(xì)胞實(shí)行HC-II檢查表示無(wú)HPV感染;哺乳期與妊娠期婦女;存在嚴(yán)重臟器功能障礙或精神障礙。
常規(guī)組予以重組人干擾素2α栓陰道給藥,實(shí)驗(yàn)組給予干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌治療。實(shí)驗(yàn)組治療期間以隔日陰道用藥方式治療,兩次用藥間隔使用,在月經(jīng)期停止用藥。用藥4個(gè)月經(jīng)周期后,根據(jù)陰道內(nèi)環(huán)境以及HPV結(jié)果調(diào)整后續(xù)的治療方案。常規(guī)組不采取任何特殊干預(yù)方案。兩組患者均在4個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月后月經(jīng)干凈后進(jìn)行隨診,并復(fù)查不同的指標(biāo),對(duì)比兩組患者治療效果。所有患者均治療1個(gè)月。
所有患者于治療后第3個(gè)月月經(jīng)干凈后復(fù)查宮頸HPV轉(zhuǎn)陰情況、HPV病毒載量、陰道微生態(tài)恢復(fù)情況、宮頸局部微生態(tài)環(huán)境免疫炎癥因子水平以及安全性。
數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);以 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者的HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);治療12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
治療前兩組患者的HPV病毒載量水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后實(shí)驗(yàn)組患者的HPV病毒載量水平均顯著高于常規(guī)組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表1 兩組治療轉(zhuǎn)陰效果 例(%)
表2 HPV病毒載量對(duì)比
治療4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者的陰道微生態(tài)恢復(fù)率顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);治療12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者陰道微生態(tài)恢復(fù)率均顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 陰道微生態(tài)恢復(fù)情況 例(%)
治療前兩組患者的炎性因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后實(shí)驗(yàn)組的各項(xiàng)炎性因子指標(biāo)均顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。
表4 炎性因子水平()
表4 炎性因子水平()
組別實(shí)驗(yàn)組(n=50)常規(guī)組(n=50)超敏C反應(yīng)蛋白 白介素6 腫瘤壞死因子α 腦鈉肽tP治療前36.25±1.21 54.25±3.01 1.325>0.05治療后7.56±0.35 16.14±1.40 9.203<0.05治療前64.02±3.12 63.21±3.01 1.847>0.05治療后41.52±3.05 53.21±2.76 8.317<0.05治療前198.25±16.31 192.15±14.56 2.031>0.05治療后110.20±7.51 154.31±3.14 9.146<0.05治療前1643.21±13.51 1623.47±13.01 1.589>0.05治療后421.11±10.21 876.67±17.01 11.325<0.05
治療期間兩組患者均未發(fā)生任何與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
宮頸癌屬于女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤疾病,當(dāng)代婦科中最具貢獻(xiàn)的便是人類乳頭瘤病毒的發(fā)現(xiàn),并明確HPV持續(xù)感染會(huì)導(dǎo)致宮頸癌發(fā)病并持續(xù)發(fā)展,并且在缺少持續(xù)性的HPV感染的基礎(chǔ)上宮頸癌便不會(huì)發(fā)生,所以預(yù)防和治療宮頸疾病的關(guān)鍵在于HPV感染的防控,控制HPV的感染率便可以有效的從病因?qū)W的角度實(shí)現(xiàn)宮頸癌的預(yù)防控制[4]。在以往研究中,關(guān)于宮頸癌的研究仍然存在片面性,尤其是大多數(shù)研究都是將早期確診的宮頸癌患者作為案例并采取干擾素的方式進(jìn)行治療,但是因?yàn)閷m頸癌病變的基礎(chǔ)原則在于早發(fā)現(xiàn)與早治療,所以整體研究代表性也并不突出。
研究中發(fā)現(xiàn),HPV的感染已經(jīng)成為臨床中比較普遍的一種性傳播疾病,在全球范圍內(nèi),和HPV感染相關(guān)的疾病發(fā)生率都非常高。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在所有癌癥中和HPV感染相關(guān)的疾病占比約為5.2%。HPV感染屬于女性生殖系統(tǒng)疾病發(fā)生的常見病毒,有統(tǒng)計(jì)顯示,在性活動(dòng)豐富的女性中,至少有75%的女性會(huì)在一生中某一個(gè)時(shí)段內(nèi)感染HPV[5]。HPV的感染率在宮頸內(nèi)瘤變1患者中的占比約為78%,在宮頸內(nèi)瘤變I級(jí)I或III級(jí)患者中的占比約為89%,在宮頸癌患者中最高可以達(dá)到95%[6]。治療與預(yù)防HPV感染是控制宮頸癌發(fā)病率的關(guān)鍵,按照HPV的致癌性特征,需要將感染生殖道與肛門HPV的分類采用低度致癌、高度致癌兩種。低度致癌的風(fēng)險(xiǎn)在于HPV病毒的感染,其主要涉 及 到 HPV6、 HPV11、 HPV42、 HPV43、 HPV44、HPV61等多種亞型,普通的感染低位類型HPV可能會(huì)導(dǎo)致尖銳濕疣、輕度的低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變,只有極少部分患者會(huì)出現(xiàn)惡性病變。但是高危類型的HPV則涉及到HPV16、 HPV18、 HPV26、 HPV31、 HPV33、 HPV35、HPV45、HPV51、HPV56等多種亞型,這一些亞型都具備較高的致癌性特征,其中有95%的宮頸疾病患者都可以檢測(cè)出上述的某一些亞型,這一些亞型特征和宮頸癌的發(fā)生有必然的關(guān)系[7]。
子宮頸內(nèi)皮上瘤變的病變程度主要是按照細(xì)胞異型性的改變程度以及異型細(xì)胞的分布情況將癌變劃分為三級(jí),其中1期為輕度的不典型增生,同時(shí)也是臨床中的干預(yù)最佳時(shí)機(jī)。2期是中度的不典型增生,3期是重度的不典型增生或原位癌。子宮頸內(nèi)皮上瘤變具備兩種不同類型的生物學(xué)活性,其中一種是能夠自然消退的,另一種則是帶有癌變風(fēng)險(xiǎn)的,可能會(huì)發(fā)展成為宮頸浸潤(rùn)癌[8]。當(dāng)前公認(rèn)的宮頸癌篩選準(zhǔn)則是以細(xì)胞學(xué)、陰道鏡以及組織病理學(xué)檢查的三階段檢查方式為主,并結(jié)合HVP實(shí)行檢測(cè),可以最大程度的縮小高危人群范圍,更好地實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)與早期治療。大多數(shù)的子宮頸內(nèi)皮上瘤變1期患者普遍無(wú)明顯的臨床癥狀,只有部分患者帶有慢性宮頸炎的相關(guān)癥狀,大多數(shù)患者在檢查時(shí)會(huì)發(fā)生液基細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果異常,通過(guò)陰道鏡活檢之后可以明確組織的病理學(xué)類型從而確診[9]。雖然大多數(shù)的子宮頸內(nèi)皮上瘤變1期患者不治療也能夠消退,但是仍然有部分患者疾病會(huì)逐漸發(fā)展成為3期,同時(shí)還有很少部分會(huì)成為浸潤(rùn)癌,從而導(dǎo)致無(wú)法治療后治療效果下降。流行病理學(xué)資料顯示,關(guān)于HPV感染屬于子宮頸內(nèi)皮上瘤變形成的基礎(chǔ)性條件,所以子宮頸內(nèi)皮上瘤變的防治與HPV感染有密切關(guān)聯(lián)。
減少和控制HR-HPV感染和持續(xù)性感染時(shí)間屬于臨床治療的關(guān)鍵,同時(shí)也是預(yù)防和控制宮頸內(nèi)瘤變疾病的病因?qū)W思路[10]。對(duì)于正常的成熟女性而言,陰道內(nèi)的常駐菌、優(yōu)勢(shì)菌的乳桿菌可以直接形成過(guò)氧化氫的乳酸桿菌,依次實(shí)現(xiàn)對(duì)陰道自凈、抗感染以及維持微生態(tài)平衡的作用。有研究發(fā)現(xiàn),生殖道感染和宮頸癌患者的陰道內(nèi)環(huán)境中乳酸桿菌的定制密度有直接關(guān)聯(lián)性,這也證明了乳酸桿菌對(duì)于多種病原體存在拮抗性的作用。但是,當(dāng)前也有研究發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌的抗感染作用和抗病毒作用非常突出,當(dāng)前臨床中也基本證實(shí)了乳酸桿菌在生殖道感染方面的作用以及復(fù)發(fā)預(yù)防控制方面的價(jià)值。借助提升陰道內(nèi)乳酸桿菌含量可以協(xié)助患者改善陰道內(nèi)環(huán)境,在自凈能力以及抵抗力提升的同時(shí)也直接降低了HR-HPV感染癥狀[11]。另外,研究中采用了干擾素進(jìn)行治療,借助干擾素的抗病毒功能可以將已經(jīng)出現(xiàn)的HR-HPV感染癥狀有效的緩解,同時(shí)最大程度的減少疾病的發(fā)展。與此同時(shí),應(yīng)用干擾素進(jìn)行治療還可以達(dá)到抗腫瘤的治療效果,可以促使部分疾病逆轉(zhuǎn),尤其是宮頸內(nèi)瘤變I級(jí)。干擾素屬于一種高效率的抗病毒生物活性物質(zhì),其能夠有效地作用在免疫調(diào)節(jié)功能方面,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴因子的調(diào)控。干擾素的局部使用還可以促使病變部位得到有效的改變,促使病變局部和鄰近的周邊組織細(xì)胞形成更強(qiáng)的抗病毒蛋白以及寡腺苷酸合成酶蛋白激酶、磷酸二酯酶等元素,從而更好地實(shí)現(xiàn)病毒復(fù)制功能阻斷作用,可以顯著提升局部快速并且明顯的郎罕細(xì)胞,促使HR-HPV感染的相關(guān)宮頸內(nèi)瘤變及時(shí)消退。在研究中借助不同時(shí)間的隨訪統(tǒng)計(jì)也明確了實(shí)驗(yàn)組患者的轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)陰速度更快,尤其是在第4個(gè)月、第6個(gè)月治療時(shí),實(shí)驗(yàn)組患者恢復(fù)率顯著高于常規(guī)組,這也證實(shí)了陰道用乳酸桿菌結(jié)合干擾素對(duì)于HR-HPV感染的控制作用,不僅可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰控制作用,改善陰道內(nèi)環(huán)境,還可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)宮頸內(nèi)瘤變I級(jí)。
在陰道用乳酸菌制劑對(duì)于HR-HPV感染的治療,按照HPV屬于下生殖道感染比較常見病原微生物,陰道乳酸桿菌則是廣泛應(yīng)用于下生殖道感染的常見藥物,并且整體療效比較突出。關(guān)于陰道乳酸桿菌制劑和干擾素的研究中,基本已經(jīng)論證了在安全性方面的特征。但是對(duì)于治療效果并沒(méi)有明確的研究[12]。陰道用乳酸桿菌和干擾素的聯(lián)合治療對(duì)于HR-HPV感染患者而言,在轉(zhuǎn)陰率以及轉(zhuǎn)陰效率方面有著明顯的優(yōu)勢(shì),研究結(jié)果顯示,陰道乳酸桿菌制劑結(jié)合干擾素對(duì)HR-HPV感染以及宮頸內(nèi)瘤變I級(jí)的逆轉(zhuǎn)率有明顯的提升,通過(guò)至少4個(gè)月的治療,逆轉(zhuǎn)率便有明顯的提升[13]。陰道乳酸桿菌結(jié)合干擾素的治療可以有效控制HR-HPV感染的發(fā)生率及持續(xù)性問(wèn)題,可以顯著提升HR-HPV感染的清除速度。并且,研究中還發(fā)現(xiàn),陰道乳酸桿菌與干擾素的結(jié)合應(yīng)用可以顯著改善引導(dǎo)內(nèi)部的環(huán)境,這一研究結(jié)論和HR-HPV感染的清除率結(jié)果有著直接關(guān)聯(lián)性,證明預(yù)防和治療生殖道感染的效果突出??紤]到陰道內(nèi)環(huán)境的改善特征,可以促使陰道內(nèi)的局部抵抗力得到顯著提升,在預(yù)防HR-HPV感染的再次感染以及陰道內(nèi)菌群對(duì)于病原微生物的清除有直接關(guān)聯(lián)性[14]。目前也有許多研究證明,陰道用乳酸桿菌具有抗腫瘤的效果,這一結(jié)果在動(dòng)物研究中得到了大量的論證,這也是今后進(jìn)一步深入研究的重點(diǎn)方向。
通過(guò)對(duì)干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響進(jìn)行研究,對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用干擾素與干擾素聯(lián)合陰道治療宮頸HR-HPV感染的宮頸HPV轉(zhuǎn)陰情況、HPV病毒載量、陰道微生態(tài)恢復(fù)情況、宮頸局部微生態(tài)環(huán)境免疫炎癥因子水平以及安全性,為臨床治療提供基礎(chǔ)試驗(yàn)支持[15]。國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道使用其他治療方案干預(yù)宮頸HR-HPV感染患者,但療效一般,且價(jià)格昂貴,這一聯(lián)合方案將會(huì)給宮頸HR-HPV感染提供更多的治療機(jī)會(huì),價(jià)格便宜,具有潛在的臨床效果和經(jīng)濟(jì)效益。
研究[7]顯示,抗HPV生物蛋白敷料無(wú)明顯副作用,對(duì)HR-HPV感染治療的轉(zhuǎn)陰率約52.6%~84.83%。尚未見抗HPV生物蛋白敷料治療宮頸HR-HPV持續(xù)感染的文獻(xiàn)。對(duì)HPV感染患者4~6個(gè)月的治療研究中,應(yīng)用陰道乳桿菌的觀察組降低宮頸HR HPV的感染率相對(duì)對(duì)照組在同期明顯降低,經(jīng)治療后4個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),對(duì)照組、觀察組HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率分別為20.64%、29.58%,33.33%、47.06%,38.33%、56.92%,51.85%、70.00%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組對(duì)HR HPV的清除作用及清除速率均顯示出優(yōu)勢(shì)。在用藥觀察早期,未顯示宮頸癌I期(CINI)的逆轉(zhuǎn)率較對(duì)照組明顯升高,而在治療后1~2年的時(shí)間內(nèi),CINI的逆轉(zhuǎn)率明顯升高,于12個(gè)月逆轉(zhuǎn)率達(dá)38.3%,24個(gè)月達(dá)51.85%,與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果證明,陰道乳桿菌作為生物調(diào)節(jié)劑對(duì)宮頸癌可進(jìn)行防治,但是關(guān)于治療效果以及病毒載量的研究并不深入。對(duì)此,本次研究則針對(duì)干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響進(jìn)行深入研究。
研究結(jié)果顯示,治療4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者的HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于常規(guī)組;治療12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于常規(guī)組;治療前兩組患者的HPV病毒載量水平差異不顯著;治療后實(shí)驗(yàn)組的HPV病毒載量水平均顯著高于常規(guī)組;治療4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組的陰道微生態(tài)恢復(fù)率顯著高于常規(guī)組;治療12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組陰道微生態(tài)恢復(fù)率均顯著高于常規(guī)組;治療前兩組患者的炎性因子水平差異不顯著;治療后實(shí)驗(yàn)組的各項(xiàng)炎性因子指標(biāo)均顯著高于常規(guī)組。上述結(jié)果證明,干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效突出,可以及時(shí)有效地改善患者的癥狀,提高患者生存質(zhì)量,有效控制病毒載量,規(guī)避病情進(jìn)一步發(fā)展;治療期間兩組患者均未發(fā)生任何與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。這一結(jié)果證明干擾素與陰道用乳酸菌對(duì)于人體無(wú)直接危害,不會(huì)對(duì)患者形成二次傷害,可以作為常規(guī)治療方式推廣。干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌用藥方式對(duì)于宮頸HR-HPV感染患者,一方面可以調(diào)整和改善患者的陰道內(nèi)環(huán)境,促使人體免疫力得到有效改善,實(shí)現(xiàn)從內(nèi)部減少或有效控制腫瘤細(xì)胞增殖功能的效果,規(guī)避器官的進(jìn)一步損傷,實(shí)現(xiàn)及時(shí)有效的預(yù)防;另一方面可以及時(shí)控制癥狀,強(qiáng)化疾病監(jiān)控以及清除能力。在用藥之后患者的陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,可以促使宮頸內(nèi)瘤變I級(jí)更好的逆轉(zhuǎn),隨著用藥時(shí)間的持續(xù)延長(zhǎng),整體作用效果也會(huì)隨之增強(qiáng)。干擾素的應(yīng)用可以促使宮頸HR-HPV的清除率得到有效提升,借助聯(lián)合陰道乳桿菌的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)對(duì)陰道內(nèi)環(huán)境的調(diào)控,從而提升宮頸HR-HPV的清除率和清除效率。另外,借助引導(dǎo)乳酸菌的應(yīng)用,可以在陰道內(nèi)環(huán)境改善之后有效提高陰道清潔程度,控制陰道炎,有效控制發(fā)病率,提高整體療效。總之,通過(guò)本研究基本可以肯定干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌的治療效果,今后隨著宮頸癌的診療體系不斷完善,干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌用藥方式在臨床中的應(yīng)用價(jià)值也隨之增強(qiáng),亞臨床期和癌前病變患者可以借助干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌的干預(yù)方式有效規(guī)避宮頸癌,對(duì)于宮頸癌的防治有著顯著意義。
綜上所述,干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效突出,可以有效調(diào)整陰道內(nèi)部環(huán)境,提升陰道環(huán)境自我清潔能力,提升人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)控和腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)性功能,可以有效規(guī)避或減少破壞人體器官的治療性損傷,對(duì)腫瘤的早期防治性作用明顯,今后可以在臨床中推廣普及。