李 偉，安樹才，王智浩，李慧超，王 磊

1.青島西海岸新區(qū)第二人醫(yī)院普外科，山東 青島 266400；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科，山東 青島 266400

近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及細(xì)針穿刺技術(shù)的進(jìn)展，甲狀腺微小癌檢出率提高［1］，甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是甲狀腺微小癌的發(fā)病率增長迅速。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后和局部復(fù)發(fā)的重要因素，對于術(shù)前懷疑或確定頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行頸部淋巴結(jié)清掃已無疑義，而對于單灶性甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式尚未達(dá)成統(tǒng)一共識。近年來，研究表明PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24%～64%［2］，顯然，相當(dāng)一部分PTMC患者確診時存在隱匿頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，對于PTMC患者制定合理淋巴結(jié)清掃指征尤為重要。本研究通過對青島西海岸新區(qū)第二人醫(yī)院246例單灶性PTMC患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討單灶性PTMC患者Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律及其危險因素，為臨床規(guī)范處理PTMC提供指導(dǎo)意見。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2018年5月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及青島西海岸新區(qū)第二人民醫(yī)院收治的腫瘤最大徑≤10 mm的單灶性PTMC患者為研究對象。經(jīng)篩選，滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)的病例共246例，男性63例，女性183例，男女比例1∶2.90，中位年齡44歲。峽部1例（0.4%），左側(cè)114例（46.3%），右側(cè)131（53.3%），轉(zhuǎn)移74例（30.1%），包膜侵犯67例（27.2%）。根據(jù)送檢Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)組織病理結(jié)果，記錄發(fā)生Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)，清掃淋巴結(jié)總數(shù)，陽性淋巴結(jié)數(shù)量，統(tǒng)計Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治；（2）術(shù)后病理證實為甲狀腺微小狀癌；（3）單灶性；（4）腫瘤最大直徑≤10 mm；（5）手術(shù)方式為腺葉切除＋Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)清掃。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型甲狀腺癌；（2）甲狀腺癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）多發(fā)灶。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，單因素分析用χ2檢驗，多因素分析用logistic回歸分析。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

單灶患者74例發(fā)生轉(zhuǎn)移（30.1%，74/246），其中腫瘤直徑為1 mm 1例，2 mm 1例，3 mm 4例，4 mm 9例，5 mm 20例，6～10 mm 39例；Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)0～24個，平均（4.23±3.35）個，其中轉(zhuǎn)移0～11個，平均（2.12±2.07）個。

2.2 Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險因素

男性患者發(fā)生轉(zhuǎn)移26例（41.3%，26/63），女性患者發(fā)生轉(zhuǎn)移48例（26.2%，48/183），右側(cè)病灶發(fā)生Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41例（31.3%，41/131），左側(cè)病灶發(fā)生Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（28.9%，33/114）。包膜侵犯67例，有轉(zhuǎn)移30例（44.8%），無包膜侵犯179例，有轉(zhuǎn)移者44例（24.6%），差距具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并橋本甲狀腺炎者41例，有轉(zhuǎn)移者12例（27.3%），未合并橋本甲狀腺炎者205例，轉(zhuǎn)移者62例（30.2%），差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。單因素分析結(jié)果顯示，性別、腫瘤最大徑≥5 mm、包膜侵犯是甲狀腺微小乳頭狀癌患者Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，見表1。

表1 PTMC患者Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果

同時我們研究發(fā)現(xiàn)，Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3個，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（42.9%，6/14）明顯高于Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜3個（10.2%，5/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)與側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移相關(guān)性

為了進(jìn)一步驗證這些PTMC癌患者Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素的可靠性，將性別、年齡、腫瘤最大徑、包膜侵犯等因素納入logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，性別、腫瘤最大徑≥5 mm及包膜侵犯是發(fā)生Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，見表3。

表3 PTMC癌患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

青島市屬于高碘地區(qū)，是甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是甲狀腺癌的高發(fā)地區(qū)。近年來隨著影像技術(shù)及細(xì)針穿刺技術(shù)進(jìn)展，甲狀腺微小癌的檢出率顯著提高。盡管現(xiàn)在認(rèn)為甲狀腺微小乳頭狀癌進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，甚至對于PTMC是否需要治療產(chǎn)生爭議。然而臨床發(fā)現(xiàn)不少PTMC患者確診時已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常首先出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有研究發(fā)現(xiàn)，PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24%～64%。而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響局部復(fù)發(fā)及預(yù)后的重要因素，但是目前對于甲狀腺微小乳頭狀癌患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式尚未達(dá)成統(tǒng)一。目前有公認(rèn)的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時，推薦預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，若臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)不足時，是否進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃尚有爭議［3］。美國學(xué)者Shaha并不推薦常規(guī)行預(yù)防性選擇性頸清術(shù)，但強調(diào)術(shù)前應(yīng)常規(guī)對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行評估，術(shù)中應(yīng)冰凍行病理學(xué)分析，根據(jù)病理結(jié)果決定是否行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)本研究探討PTMC患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.1%，與國內(nèi)外研究相一致。本研究回顧性分析246例PTMC患者的臨床病理資料，單因素分析結(jié)果顯示，性別，年齡、腫瘤最大徑≥5 mm、包膜侵犯是PTMC患者Ⅵ、Ⅶ淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

雖然國內(nèi)外甲狀腺癌文獻(xiàn)表明甲狀腺癌的發(fā)病與性別有直接關(guān)系，相關(guān)指南也未將性別列為甲狀腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，但已有研究結(jié)果支持男性是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素［4］。我們在PTMC患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素研究中發(fā)現(xiàn)，Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯性別差異，男性Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（41.3%）明顯高于女性（26.2%），差有統(tǒng)計學(xué)意義。我們認(rèn)為性別是PTMC患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，年齡越輕，發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率越大。臨床資料表明，甲狀腺癌并不能單純以腫瘤大小來判斷其危害性，但是腫瘤大小一直是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究熱點，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。我們研究發(fā)現(xiàn)單灶性PTMC患者中，腫瘤直徑≥5 mm組較直徑＜5 mm組更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)呈正相關(guān)。隨著腫瘤直徑增加，Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義，與Xiang等［5］研究結(jié)果相一致。年齡對于PTMC預(yù)后的影響得到廣泛認(rèn)可，年齡＞45歲是影響預(yù)后和局部復(fù)發(fā)的危險因素［6］。Ito研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜40歲甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。我們研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜45歲的單灶性PTMC患者頸部Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（56.4%，44/78）較年齡≥45歲組（31.9%，30/94）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明年齡與頸部Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，年齡＜45歲是單灶性PTMC患者CLNM的獨立危險因素。因此，我們認(rèn)為年齡＜45歲的單灶性PTMC患者進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是有必要的。

腫瘤侵犯包膜及腺外浸潤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)包膜侵犯患者頸部Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（44.8%，30/67）較無包膜侵犯者（24.6%，44/179）轉(zhuǎn)移率明顯增高，差有統(tǒng)計學(xué)意義，這與Shi C等［7］的研究相一致。腫瘤一旦突破薄膜，其侵襲能力增強，腫瘤細(xì)胞容易通過淋巴管轉(zhuǎn)移至頸部區(qū)域淋巴結(jié)，因此我們認(rèn)為腫瘤侵犯包膜者，無論術(shù)前或術(shù)中是否發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)常規(guī)預(yù)防性行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常首先出現(xiàn)在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，然后逐漸累及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，不經(jīng)過中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)直接跳躍性轉(zhuǎn)移至頸側(cè)區(qū)者僅占少數(shù)［8］。我們研究同時發(fā)現(xiàn)，Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3個，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（42.9%，6/14）明顯高于Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜3個（10.2%，5/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。我們認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)≥3個的患者其側(cè)頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的概率較高，應(yīng)選擇性行頸淋巴結(jié)清掃，術(shù)后應(yīng)密切隨訪及時干預(yù)。由于本研究樣本量小，回顧性分析有一定的局限性，期待設(shè)計更大樣本、多中心、前瞻性研究以期獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

本研究從單灶性PTMC患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律出發(fā)，對于單發(fā)灶≥5 mm、包膜侵犯、性別、年齡＜45歲、腫瘤部位、是否合并橋本氏甲狀腺炎等常見危險因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑≥5 mm、包膜侵犯、性別、年齡＜45歲是單灶性PTMC患者Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。進(jìn)一步采用多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者性別、腫瘤最大徑≥5 mm及包膜侵犯是發(fā)生Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因子。建議對于具有年齡＜45歲、腫瘤最大徑≥5 mm、包膜侵犯等特征的單灶性PTMC患者常規(guī)行同側(cè)Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)清掃。由于本研究是單中心、回顧性研究，樣本量小，有一定局限性，并且隨訪時間短，缺乏遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、病死率等相關(guān)資料，希望將來設(shè)計更大樣本、多中心，前瞻性研究以期獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。