陳玲萍，孫肖瑜，魏晶嬌，鄭曉春，李萬(wàn)倉(cāng)，王志剛

（溫州市疾病預(yù)防控制中心 免疫預(yù)防所，浙江 溫州 325000）

腸道病毒71型（enterovirus type 71，EV71）是人類腸道病毒的一種，是引起重癥手足口病和相關(guān)死亡的主要病原[1-2]。2015年底，我國(guó)自行研發(fā)的EV71滅活疫苗率先上市，是目前唯一可用于預(yù)防手足口病的疫苗。疫苗安全性問(wèn)題歷來(lái)是各級(jí)機(jī)構(gòu)及公眾最為關(guān)心的問(wèn)題之一，盡管新疫苗上市前已通過(guò)臨床試驗(yàn)安全性評(píng)估，但一些罕見(jiàn)的不良反應(yīng)只能在上市后的安全性監(jiān)測(cè)中被發(fā)現(xiàn)[3]。目前EV71滅活疫苗已在溫州市社區(qū)人群中廣泛開(kāi)展接種，有必要開(kāi)展相關(guān)研究，客觀評(píng)價(jià)新疫苗的安全性，為EV71疫苗的應(yīng)用積累安全性數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2017年1月1日至12月31日，全市所有遵循知情同意、自愿、自費(fèi)原則接種EV71疫苗的健康易感嬰幼兒，均納入研究對(duì)象。EV71疫苗（Vero細(xì)胞）接種對(duì)象為6～35月齡，EV71疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種對(duì)象為6～59月齡。

1.2 方法

1.2.1 主動(dòng)監(jiān)測(cè)：選取瑞安市、蒼南縣兩個(gè)縣市轄區(qū)內(nèi)83家預(yù)防接種門(mén)診，分別于接種后30 min、3 d和30 d通過(guò)面談、電話等方式，對(duì)2017年間接種EV71疫苗的對(duì)象進(jìn)行主動(dòng)隨訪，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，填寫(xiě)統(tǒng)一的隨訪表，收集受種者信息和不良反應(yīng)資料。

1.2.2 被動(dòng)監(jiān)測(cè)：通過(guò)中國(guó)免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)“疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2017年全市接種EV71疫苗不良反應(yīng)被動(dòng)報(bào)告資料。

1.3 質(zhì)量控制 所有參加觀察項(xiàng)目人員均具有從業(yè)資質(zhì)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，完成隨訪后及時(shí)對(duì)調(diào)查表進(jìn)行核實(shí)修正，由縣市兩級(jí)疾控中心定期開(kāi)展督導(dǎo)。

1.4 定義及分類 AEFI是指在預(yù)防接種過(guò)程中或接種后發(fā)生的可能造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，且懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)。AEFI根據(jù) 《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》按發(fā)生原因分成以下5 種類型：不良反應(yīng)（包括一般反應(yīng)和異常反應(yīng)）、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 使用EpiDate 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)報(bào)告情況 2017 年溫州市共主動(dòng)監(jiān)測(cè)EV71疫苗接種對(duì)象10 848例，其中蒼南縣4 361例，瑞安市6 487 例，年齡為6～59 月齡，男5 615 例，女5 233例，性別比為1.07:1。通過(guò)主動(dòng)隨訪共發(fā)現(xiàn)170 例不良反應(yīng)，其中一般反應(yīng)157 例，異常反應(yīng)13 例，未發(fā)生疫苗質(zhì)量事故、接種事故和心因性反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為156.7/萬(wàn)，異常反應(yīng)發(fā)生率為12.0/萬(wàn)。2017年溫州市AEFI監(jiān)測(cè)系統(tǒng)共報(bào)告EV71疫苗相關(guān)AEFI 56例，分類為一般反應(yīng) 49例、異常反應(yīng)6例、偶合癥1例，接種EV71疫苗總劑次數(shù)132 440，全市總不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為4.2/萬(wàn)，異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為0.5/萬(wàn)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)發(fā)生率及異常反應(yīng)發(fā)生率均高于被動(dòng)監(jiān)測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1488.47、42.34，P＜0.001）。2017年瑞安市和蒼南縣兩地被動(dòng)監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為9.7/萬(wàn)（25/25 739），由此推斷EV71疫苗被動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)漏報(bào)率為93.8%（147/156.7）。

2.2 不良反應(yīng)臨床癥狀 EV71 疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，所有不良反應(yīng)主要以發(fā)熱為主，占78.8%（134/170），其次為腹瀉。發(fā)生時(shí)間主要集中在接種后30 min～3 d內(nèi)，占62.4%（106/170）。接種后30 min內(nèi)、 30 min～3 d內(nèi)及4～30 d內(nèi)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。被動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)也以發(fā)熱為主，占69.1%（38/55），其次為局部紅腫硬結(jié)，異常反應(yīng)占比10.9%（6/55），見(jiàn)表2。

2.3 年齡及性別分布 主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率最高為13～24月齡組，其次為6～12月齡組，趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)顯示，隨著年齡增加不良反應(yīng)發(fā)生率有下降趨勢(shì)，各年齡組不良反應(yīng)發(fā)生率見(jiàn)表3。被動(dòng)監(jiān)測(cè)中，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)最多為13～24月齡組，占54.5%（30/55），其次為6～12月齡組，占21.8%（12/55）。

2.4 時(shí)間分布 主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率夏季較高，最高為8月份（465.8/萬(wàn)劑），春季較低，3月為最（52.0/萬(wàn)劑）。被動(dòng)監(jiān)測(cè)中夏季發(fā)生例數(shù)最多，占47.3%（26/55），7月為最，冬春季較少，占16.4%（9/55），見(jiàn)圖1。

2.5 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸 根據(jù)《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)170例不良反應(yīng)中，嚴(yán)重程度分級(jí)主要為輕度（1級(jí)）或中度（2級(jí)），合計(jì)占比90.0%；嚴(yán)重（3級(jí)）反應(yīng)17例，均為發(fā)熱＞39.0 ℃（腋溫），未出現(xiàn)潛在的生命威脅（4級(jí)）級(jí)別反應(yīng)。治療情況為未治療、自購(gòu)藥或門(mén)診治療，無(wú)住院及以上的治療級(jí)別，轉(zhuǎn)歸良好，未出現(xiàn)后遺癥或死亡案例。

表1 2017年溫州市EV71疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)臨床癥狀

表2 2017年溫州市EV71疫苗被動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)臨床癥狀

表3 2017年溫州市EV71疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)性別及年齡分布

3 討論

EV71滅活疫苗是全球首個(gè)EV71疫苗[4]，由于上市前臨床試驗(yàn)的局限性，新疫苗在人群大規(guī)模使用中需進(jìn)一步開(kāi)展上市后安全性監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)。目前，疫苗上市后安全性評(píng)價(jià)方法主要有被動(dòng)監(jiān)測(cè)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、針對(duì)性的流行病學(xué)研究[5]。被動(dòng)監(jiān)測(cè)是最具有成本效益的方法，但存在漏報(bào)率高、報(bào)告偏倚等缺陷[6]。2017年溫州市被動(dòng)監(jiān)測(cè)顯示，EV71疫苗不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為4.2/萬(wàn)劑，異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率為0.5/萬(wàn)劑，與湖北省和成都市[7-8]相近，略低于廣西省[9]報(bào)告水平。EV71疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率與全國(guó)其他疫苗總體不良反應(yīng)水平[10]相當(dāng)，臨床表現(xiàn)較輕微，在被動(dòng)監(jiān)測(cè)中顯現(xiàn)出較好的安全性。相較于主動(dòng)監(jiān)測(cè)，被動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于前者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是由于目前的被動(dòng)監(jiān)測(cè)工作是通過(guò)受種兒童家長(zhǎng)自愿報(bào)告，接種醫(yī)師調(diào)查后網(wǎng)絡(luò)直報(bào)至AEFI監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來(lái)實(shí)施的，其報(bào)告率受多方面因素影響。其中家長(zhǎng)怕麻煩、缺乏相關(guān)認(rèn)知及接種醫(yī)師報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)是主要漏報(bào)原因[11]。同時(shí)，《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》暫未將較輕微的發(fā)熱、紅腫硬結(jié)等納入報(bào)告范圍，在EV71疫苗不良反應(yīng)中占較大比重的輕微反應(yīng)未能體現(xiàn)在被動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中，這也是造成漏報(bào)率高的一個(gè)重要原因。有研究顯示被動(dòng)監(jiān)測(cè)中單種疫苗的不良反應(yīng)漏報(bào)率可高達(dá)93.53%[11]，與本次監(jiān)測(cè)結(jié)果（93.8%）很接近。被動(dòng)監(jiān)測(cè)雖存在漏報(bào)率高等缺點(diǎn)，但能較高效地發(fā)現(xiàn)疫苗安全性信號(hào)[6]，本次被動(dòng)監(jiān)測(cè)在發(fā)生年齡、季節(jié)和臨床癥狀的分布特征上也呈現(xiàn)出與主動(dòng)監(jiān)測(cè)一定程度的一致性?；谌肆ω?cái)力等條件限制，被動(dòng)監(jiān)測(cè)仍是目前常規(guī)疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的常用方法，加強(qiáng)宣教，增加報(bào)告渠道，引進(jìn)考核制度，將有助于提高被動(dòng)監(jiān)測(cè)敏感性。

圖1 2017年溫州市EV71疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)時(shí)間分布

主動(dòng)監(jiān)測(cè)相對(duì)更靈敏，獲得的信息更準(zhǔn)確[12]，在評(píng)估新上市疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)方面更有優(yōu)勢(shì)[13]。溫州市EV71疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率為156.7/萬(wàn)劑， 異常反應(yīng)發(fā)生率為12.0/萬(wàn)劑，與江蘇省東臺(tái)市[14]主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果較為接近，高于杭州下城區(qū)石橋街道主動(dòng)監(jiān)測(cè)的59/萬(wàn)劑[15]，低于北京市朝陽(yáng)區(qū)的331/萬(wàn)劑[16]。EV71疫苗作為我國(guó)率先研發(fā)使用的新型疫苗，尚缺乏國(guó)外人群使用數(shù)據(jù)，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)主動(dòng)監(jiān)測(cè)資料也較少?，F(xiàn)有研究報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率差距較大，可能的原因是主動(dòng)監(jiān)測(cè)常面臨一個(gè)經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)的人力資源短缺問(wèn)題的挑戰(zhàn)[17]，部分主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究樣本量較小而導(dǎo)致抽樣誤差增大。主動(dòng)監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)以一般反應(yīng)為主，主要癥狀為發(fā)熱（占78.8%），反應(yīng)程度以輕中度為主，與文獻(xiàn)[14-16]及EV71疫苗III期臨床研究[18]相近。不同年齡組間存在隨著年齡增加不良反應(yīng)發(fā)生率下降的趨勢(shì)，6～24個(gè)月發(fā)生率最高，這可能與小年齡組自身免疫系統(tǒng)尚未完善存在關(guān)聯(lián)。

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)不良反應(yīng)發(fā)生率的分級(jí)推薦，溫州市EV71疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率屬于常見(jiàn)（1%～10%）級(jí)別，異常反應(yīng)發(fā)生率屬于偶見(jiàn)（0.1%～1%）級(jí)別，兩者均低于III期臨床試驗(yàn)征集性報(bào)告水平，相較于乙腦滅活疫苗等其他疫苗的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[19-22]，EV71疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)明顯增高風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，EV71疫苗上市后不良反應(yīng)發(fā)生率處于較低水平，臨床癥狀常見(jiàn)且較輕微，預(yù)后佳，作為新疫苗總體安全性良好。此次監(jiān)測(cè)未觀察到在其他病毒類滅活疫苗使用過(guò)程中出現(xiàn)的過(guò)敏性紫癜、驚厥、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)，有待進(jìn)一步研究關(guān)注。