柳巧金，溫娜，朱程，盧凡凡

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院 精神科，浙江 溫州 325000）

精神分裂癥復(fù)發(fā)率高，有研究表明精神分裂癥5年的病情復(fù)發(fā)再住院率高達(dá)33.7%[1]，1年內(nèi)病情復(fù)發(fā)再住院率為26.67%[2]，疾病的反復(fù)發(fā)作不僅損害了社會(huì)功能，也增加了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。抑郁癥狀作為精神分裂癥的伴發(fā)癥狀，可以出現(xiàn)在精神分裂癥患者病程中的任一時(shí)期。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在住院的精神分裂癥恢復(fù)者中約有50.35%的患者會(huì)出現(xiàn)程度不等的抑郁癥狀，首發(fā)的精神分裂癥患者抑郁癥狀的發(fā)生率約為60.00%[3]。研究表明精神分裂癥后抑郁的出現(xiàn)不僅使精神分裂癥患者的社會(huì)適應(yīng)功能顯著降低，還增大了患者自殺的風(fēng)險(xiǎn)，并且增加患者治療和康復(fù)的難度[4]。探索精神分裂癥后抑郁的發(fā)病機(jī)制，尋求有效的治療方案是目前亟待攻克的一項(xiàng)難題，但其發(fā)病機(jī)制，目前暫未明確。本研究選取60例精神分裂癥后抑郁患者和60例精神分裂癥后恢復(fù)的患者，分析精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質(zhì)醇水平是否有差異，并進(jìn)一步著重探究血漿皮質(zhì)醇水平的變化與患者抑郁癥狀改善的關(guān)系，以期為精神分裂癥后抑郁發(fā)病機(jī)制和治療方案的研究提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年3月至2018年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科住院治療的精神分裂癥后抑郁患者60例作為病例組，其中男32例，女28例；年齡18～56（29.5±4.6）歲；12例有精神疾病家族史，48例無(wú)精神疾病家族史。入組標(biāo)準(zhǔn)：①分別經(jīng)2名主治以上精神?？漆t(yī)師診斷符合ICD-10精神分裂癥后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前未服用抗抑郁藥；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）總分≥20。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神分 裂癥后抑郁外的其他精神和軀體疾??；②有酗酒或藥物濫用史；③入組前3 個(gè)月內(nèi)有電休克治療史；④入組前1個(gè)月內(nèi)有輸血史。

按照入組標(biāo)準(zhǔn)，以病例組年齡和性別為控制變量，選取同一時(shí)期在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科住院治療的精神分裂癥后恢復(fù)的患者60 例作為對(duì)照組，其中男31 例，女29 例；年齡18～53（28.5±3.9）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)無(wú)重大創(chuàng)傷事件；②近1月內(nèi)無(wú)輸血史。2組患者性別、年齡以及服用利培酮?jiǎng)┝康臉?gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：病例組和對(duì)照組在入組前僅服用利培酮（維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）治療，病例組在服用利培酮的基礎(chǔ)上加用帕羅西汀（樂(lè)友，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）治療，劑量20～60 mg，1次/d，共4周，平均劑量（20.52± 3.45）mg。

1.2.2 HAMD評(píng)定：采用24條目版本的HAMD量表[5]評(píng)定患者的抑郁癥狀，大部分項(xiàng)目采用5級(jí)評(píng)分法：“無(wú)”記0分，“輕度”記1分，“中度”記2分，“重度”記3分，“極重度”記4分；少部分項(xiàng)目采用3級(jí)評(píng)分 法：“無(wú)”記0分，“輕～中度”記1分，“重度”記2分。治療前和治療4 周后由2名主治醫(yī)師以上職稱的精神專科醫(yī)師于治療前和治療4周后采用HAMD量表評(píng)估精神分裂癥后抑郁患者的抑郁癥狀。

1.2.3 血漿皮質(zhì)醇的測(cè)定：對(duì)照組在治療前，病例組在治療前和治療4周后，于上午8:00抽取靜脈血5 mL，女性患者采血時(shí)間均處于非月經(jīng)期。對(duì)收集的血樣給予離心處理（2 500 r/min，10 min），將分離出的血清樣本標(biāo)號(hào)密封分裝，置于-30 ℃冰箱內(nèi)冷凍保存，收齊所有樣本后，進(jìn)行一次性統(tǒng)一檢測(cè)。本研究采用人皮質(zhì)醇受體試劑盒[研域（上海）化學(xué)試劑有限公司]通過(guò)ELISA法檢測(cè)血漿皮質(zhì)醇水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)；治療前后病例組皮質(zhì)醇差值分別與HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值做spearman相關(guān)分析；分別以治療前后病例組HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量，皮質(zhì)醇差值為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析（α入= 0.05，α出=0.10）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前血漿皮質(zhì)醇水平比較 病例組患者治療前血漿皮質(zhì)醇水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.206，P＜0.001），見圖1。

圖1 2組患者治療前血漿皮質(zhì)醇水平比較

2.2 病例組患者治療前后HAMD評(píng)分和皮質(zhì)醇水平比較 與治療前比，治療4周后病例組患者HAMD總分、各因子分和血漿皮質(zhì)醇水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后病例組患者HAMD評(píng)分和皮質(zhì)醇含量的比較（n=60，）

表1 治療前后病例組患者HAMD評(píng)分和皮質(zhì)醇含量的比較（n=60，）

項(xiàng)目 治療前 治療4周后 t P HAMD總分 27.32± 6.45 12.31± 4.32 15.037 ＜0.001焦慮/軀體化 5.43± 1.32 2.46± 1.64 10.919 ＜0.001體質(zhì)量 0.82± 0.54 0.42± 0.49 4.255 ＜0.001認(rèn)知障礙 5.90± 2.65 2.78± 2.67 6.460 ＜0.001日夜變化 1.58± 0.82 0.74± 0.64 6.269 ＜0.001遲緩 4.54± 1.54 2.64± 1.68 6.463 ＜0.001睡眠障礙 4.78± 1.82 2.12± 1.52 8.693 ＜0.001絕望感 4.27± 1.67 1.15± 1.10 12.093 ＜0.001皮質(zhì)醇（nmol/L） 313.40±68.20 267.43±48.32 4.260 ＜0.001

2.3 治療前后病例組HAMD評(píng)分變化和皮質(zhì)醇改變的相關(guān)性分析 spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明，治療前后病例組皮質(zhì)醇差值與HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值呈明顯正相關(guān)（r=0.346、0.367、0.297、0.246，P＜0.05），與體質(zhì)量因子分差值、日夜變化因子分差值、遲緩因子分差值、睡眠障礙因子分差值無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

2.4 治療前后病例組HAMD評(píng)分變化和皮質(zhì)醇改變的多元線性回歸分析 采用逐步回歸法分別以治療前后病例組HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量，皮質(zhì)醇差值為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后皮質(zhì)醇差值均進(jìn)入以HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量的回歸方程，皮質(zhì)醇差值分別可以解釋HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%，見表3。

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究表明生物學(xué)應(yīng)激與精神分裂癥的發(fā)病存在一定的關(guān)聯(lián)，精神分裂癥患者出現(xiàn)精神癥狀的過(guò)程中，體內(nèi)皮質(zhì)醇水平會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高，皮質(zhì)醇分泌的紊亂可能與精神分裂癥癥狀的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿皮質(zhì)醇水平與行為紊亂呈正相關(guān)，血漿皮質(zhì)醇的變化率與妄想呈正相關(guān)[8]。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）功能的紊亂與抑郁障礙的發(fā)病有一定的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)，血漿皮質(zhì)醇的水平與抑郁障礙的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)，血漿皮質(zhì)醇水平對(duì)抑郁障礙的嚴(yán)重程度的評(píng)估具有重要的指導(dǎo)意義[9]。關(guān)于血漿皮質(zhì)醇含量與精神分裂癥后抑郁的關(guān)系，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究不多，部分研究發(fā)現(xiàn)伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者血漿皮質(zhì)醇會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高，不同時(shí)間點(diǎn)皮質(zhì)醇水平和抑郁癥的相關(guān)分析并未發(fā)現(xiàn)二者有顯著關(guān) 聯(lián)[10-11]。關(guān)于抗抑郁治療過(guò)程中精神分裂癥后抑郁患者的抑郁癥狀改善與血漿皮質(zhì)醇變化關(guān)系的研究暫未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質(zhì)醇較對(duì)照組有差異，治療前后皮質(zhì)醇的改變量與抑郁癥狀的改善有關(guān)聯(lián)，可以推測(cè)：血漿皮質(zhì)醇水平的變化與精神分裂癥后抑郁患者癥狀的改善有明顯的關(guān)聯(lián)，血漿皮質(zhì)醇含量的異常可能是精神分裂癥后抑郁發(fā)病的影響因素之一，但具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

表3 治療前后病例組HAMD評(píng)分變化和皮質(zhì)醇改變的多元線性回歸性分析

精神分裂癥后抑郁是指精神分裂癥患者癥狀改善后出現(xiàn)持續(xù)超過(guò)2周以上的抑郁癥狀，其作為精神分裂癥的一個(gè)臨床亞型，患病率7%～75%，平均約25%[12]。目前精神分裂癥后抑郁的確切病因不明，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥后抑郁患者的血漿皮質(zhì)醇含量顯著高于精神分裂癥后恢復(fù)的患者，由此可見血漿皮質(zhì)醇含量的增高可能與精神分裂癥后抑郁的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。研究機(jī)體HPA發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和抑郁癥患者血漿中皮質(zhì)醇水平會(huì)有一定程度的升高，血漿皮質(zhì)醇的升高程度與疾病所處的時(shí)期以及病情嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)[13-14]。李欣等[10]研究伴抑郁癥狀的首發(fā)精神分裂癥患者血清皮質(zhì)醇的水平發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與抑郁癥患者血清皮質(zhì)醇水平有差異，首發(fā)精神分裂癥伴有抑郁癥狀的患者體內(nèi)血清皮質(zhì)醇水平較不伴有抑郁癥狀的精神分裂癥及首發(fā)抑郁癥患者有明顯升高，這與本研究結(jié)果一致。

精神分裂癥后抑郁患者在接受4周的帕羅西汀治療后，抑郁癥狀改善，同時(shí)血漿皮質(zhì)醇含量明顯降低，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇差值與HAMD總分差值以及焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值呈明顯正相關(guān)。由此可見，精神分裂癥后抑郁患者在抗抑郁治療過(guò)程中，血漿中皮質(zhì)醇含量的變化與患者抑郁癥狀的改善有明顯的關(guān)聯(lián)。精神分裂癥的自身免疫假說(shuō)認(rèn)為精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)程度不等的免疫力降低，HPA軸功能紊亂可能是機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制的原因之一，皮質(zhì)醇作為免疫抑制作用的媒介，有可能參與精神分裂癥后抑郁病理癥狀的形成。張深山[11]選取60例精神分裂癥患者于治療前、治療后2周末和4周末分別評(píng)估患者焦慮和抑郁癥狀，同時(shí)測(cè)定血漿皮質(zhì)醇，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在病程中可出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀，同時(shí)伴有血漿皮質(zhì)醇水平的升高，但焦慮抑郁癥狀與血漿皮質(zhì)醇水平?jīng)]有顯著關(guān)聯(lián)。這與本研究結(jié)論不一致，可能與選取的樣本不一致有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

進(jìn)一步探究精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質(zhì)醇水平與抑郁癥狀的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，治療前后皮質(zhì)醇差值分別可以解釋HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認(rèn)知障礙因子分差值、絕望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%。此研究結(jié)果進(jìn)一步證明了血漿皮質(zhì)醇水平的變化與患者抑郁癥狀改善的關(guān)系，皮質(zhì)醇含量的變化可能是精神分裂癥后抑郁癥狀改善的內(nèi)在因素。蔣昕等[15]研究表明，精神分裂癥患者HPA軸功能出現(xiàn)異常，疾病發(fā)作時(shí)應(yīng)激激素分泌水平增加，同時(shí)正常的晝夜分泌節(jié)律出現(xiàn)紊亂，機(jī)體皮質(zhì)醇含量的變化與精神癥狀有明顯的關(guān)聯(lián)，患者精神癥狀越嚴(yán)重，機(jī)體內(nèi)皮質(zhì)醇總量就越高。李宏偉等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)，伴有自殺行為的精神分裂癥患者存在HPA軸的過(guò)度釋放，抑郁障礙患者發(fā)病期間血漿皮質(zhì)醇水平的變化與HAMD總分的變化值呈顯著正相關(guān)。由此可見，精神分裂癥患者的精神癥狀以及恢復(fù)后出現(xiàn)的抑郁癥狀可能與HPA軸的過(guò)度釋放，皮質(zhì)醇分泌紊亂有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者體內(nèi)的褪黑素可能對(duì)HPA軸的激活有一定的抑制作用[18]，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。張小紅等[19]探究唾液皮質(zhì)醇與圍引產(chǎn)期抑郁的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，引產(chǎn)女性引產(chǎn)前唾液皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng)對(duì)引產(chǎn)后抑郁的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。

綜上所述，精神分裂癥后抑郁患者HPA軸功能可能出現(xiàn)異常，血漿皮質(zhì)醇水平升高，在抗抑郁治療過(guò)程中，血漿皮質(zhì)醇水平的改變與抑郁癥狀的改善有明顯的關(guān)聯(lián)，皮質(zhì)醇含量的變化可能是精神分裂癥后抑郁癥狀改善的內(nèi)在因素。