李晶 張彩蘋

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科,太原030001

惡性胸膜間皮瘤 (malignant pleural mesothelioma,MPM)是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤,起源于胸膜間皮細(xì)胞[1-2],預(yù)后極差,患者的平均生存率一般＜12 個(gè)月[3]。既往研究表明MPM 與長期吸入石棉有關(guān),自20 世紀(jì)80年代以來大多數(shù)國家已禁止使用石棉,但MPM 發(fā)病率仍在增加,且目前發(fā)病機(jī)制尚不完全明確[2]。一項(xiàng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè),在未來15年內(nèi),MPM 發(fā)病率和病死率仍將大幅度上升[4]。

MPM 的治療方式包括手術(shù)、放療、化療,但由于大多數(shù)患者在確診MPM 時(shí),疾病已經(jīng)進(jìn)展至晚期,所以只有少數(shù)患者可以進(jìn)行手術(shù)治療,且關(guān)于手術(shù)在MPM 中的作用尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí),在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,胸膜外全肺切除術(shù)和肺保留手術(shù) (如胸膜切除術(shù)/胸膜剝脫術(shù))均未能顯示明顯的生存優(yōu)勢(shì)[2]。因此,化療是許多MPM 患者首選的治療方案[5]。培美曲塞是一種抗葉酸藥物,可單獨(dú)使用或與鉑類聯(lián)合使用,歐洲和美國批準(zhǔn)其為唯一治療惡性胸膜間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[6]。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物,經(jīng)常被用于實(shí)體腫瘤的單一或聯(lián)合化療,如非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等[7-8]。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,在治療MPM 中,吉西他濱同樣表現(xiàn)出了良好的療效及生存率。而在價(jià)格方面,與培美曲塞相比,吉西他濱報(bào)價(jià)更為便宜,特別是對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難的人群,吉西他濱表現(xiàn)出更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)效益。因此可以考慮將吉西他濱作為治療MPM 的主要手段,同時(shí)也可作為MPM 二線或三線化療方案。以下就吉西他濱治療MPM 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 吉西他濱治療MPM 的多種研究方案及可行性分析

1.1 吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑 在培美曲塞問世之前,吉西他濱聯(lián)合鉑類在MPM 中的應(yīng)用已遍及全球。雖然吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑在MPM 中顯示出一定的活性,但由于缺乏Ⅲ期證據(jù),不支持將吉西他濱作為一線化療方案[9]。2002年培美曲塞上市,隨后一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與單用順鉑的生存優(yōu)勢(shì)[10]。培美曲塞聯(lián)合順鉑組的中位生存時(shí)間為12.1個(gè)月,對(duì)照組為9.3個(gè)月；前者有效率為41.3%,后者為16.7%。在該研究之后,培美曲塞聯(lián)合鉑類被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為間皮瘤的一線治療。此后數(shù)年內(nèi),鉑和抗葉酸藥物,特別是培美曲塞,已被確立為全球間皮瘤一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

但培美曲塞是一種昂貴的化療藥物,考慮到間皮瘤發(fā)病率的增加,培美曲塞對(duì)大多數(shù)患者來說是沒有成本效益的,尤其是在發(fā)展中國家。此外,還需要補(bǔ)充葉酸和維生素B12來降低培美曲塞的毒性[9]。而在培美曲塞上市之前,吉西他濱聯(lián)合鉑類在MPM 全身治療中應(yīng)用最為廣泛[11]。有研究報(bào)道,吉西他濱與鉑類聯(lián)合使用也是MPM 全身治療一種合理的一線選擇[9],多個(gè)Ⅱ期臨床研究表現(xiàn)出良好的療效和生存率。在相關(guān)研究中,一般吉西他濱的給藥劑量為1 000 mg/m2或1 250 mg/m2,順鉑為75或80 mg/m2,卡鉑曲線下面積為5或6[4,6,9,12-13]。給藥方式為第1天和第8天給予吉西他濱,第1天或第2天給予順鉑或卡鉑。

最近的一項(xiàng)前瞻性研究顯示吉西他濱聯(lián)合鉑類的應(yīng)答率為57.5%,中位生存期20.3個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為11.8個(gè)月,表明吉西他濱聯(lián)合鉑類治療MPM 仍是一種安全有效的治療方案[12]。Habib等[13]比較了吉西他濱和培美曲塞治療MPM 的有效性,結(jié)果表明,培美曲塞組的應(yīng)答率更好 (78.9% 比47.6%),然而,2 組患者1.5年生存率相似 (57.8%比41%)。這可能與培美曲塞組年齡更小有關(guān) (49歲比62歲,P＜0.001),因年齡是間皮瘤預(yù)后的重要因素。最新的一項(xiàng)研究則表明,吉西他濱與培美曲塞在療效及安全性方面無明顯差異,但仍需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)來驗(yàn)證[9]。

Kovac等[11]首次提出了一種新的化療方案,即長期低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑治療MPM。對(duì)于低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案為：第1 天和第8 天給予吉西他濱250 mg/m2,療程為6 h,第2 天給予順鉑75 mg/m2[11]；或第1 天和第8 天給予吉西他濱250 mg/m2聯(lián)合順鉑35 mg/m2治療,療程為6 h[14]。結(jié)果顯示,應(yīng)答率高達(dá)50%,中位PFS 為8.0個(gè)月,中位總生存期 (overall survival,OS)為17.0個(gè)月,證實(shí)長時(shí)間輸注低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑也是治療間皮瘤的有效方法,特別對(duì)于低收入人群來說。此外,有相當(dāng)一部分患者在給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)后仍對(duì)此方案敏感,并可能從中獲益。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)同樣證明了此觀點(diǎn),應(yīng)答率53.8%,中位PFS為6.9個(gè)月,中位OS為20.7個(gè)月[14]。研究表明,該方法毒性可接受,活性顯著,成本合理,值得進(jìn)一步探索,化療方案更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,有利于患者堅(jiān)持治療。

至于MPM 的二線或三線治療,目前尚無確定的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,且很少有關(guān)于MPM 患者二線及以上化療的相關(guān)報(bào)道。一項(xiàng)多中心回顧性研究將73例患者分為2組：33例接受了吉西他濱的二線化療方案,余40例MPM 患者未接受二線化療方案 (支持治療)。所有患者均接受了以培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線化療方案[5]。接受二線吉西他濱化療的患者中位OS為11.3個(gè)月,而未接受二線化療的患者中位OS為9.9個(gè)月 (P=0.056)。當(dāng)評(píng)估生存率時(shí),接受吉西他濱二線化療的患者在第36個(gè)月的生存率明顯更高(P=0.041)。在評(píng)估從診斷到死亡的生存期時(shí),接受吉西他濱治療患者的OS為20.8個(gè)月 (17.5～24.1個(gè)月),而支持治療患者的OS 為13.1個(gè)月 (9.0～17.1個(gè)月,P=0.005)。結(jié)果表明,可以考慮將吉西他濱方案作為MPM 患者培美曲塞加鉑類治療后的二線化療方案。

Pasello等[4]對(duì)17 例復(fù)發(fā)的MPM 患者進(jìn)行回顧性分析,將吉西他濱聯(lián)合卡鉑/順鉑作為二線或三線治療方案。在可評(píng)估的患者中,10例 (67%)病情穩(wěn)定,5例 (33%)病情進(jìn)展。此方案尚未被前瞻性分析,應(yīng)該設(shè)計(jì)針對(duì)更大系列患者的多中心前瞻性研究,以確認(rèn)該方案控制癥狀和疾病進(jìn)展的可行性。

1.2 吉西他濱聯(lián)合培美曲塞 為研究吉西他濱聯(lián)合培美曲塞是否表現(xiàn)出抗腫瘤的協(xié)同作用[15],一項(xiàng)非盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)將MPM 患者分為2組。組1于第1、8天給予吉西他濱1 250 mg/m2,第8天給予培美曲塞500 mg/m2；組2于第1、8天給予吉西他濱1 250 mg/m2,第1天給予培美曲塞500 mg/m2。結(jié)果顯示雖然可使MPM 出現(xiàn)中度臨床活性,但中位生存時(shí)間與單藥培美曲塞相似,低于順鉑聯(lián)合培美曲塞的結(jié)果,因此暫不考慮將此方案作為MPM 化療的選擇。

1.3 吉西他濱/卡鉑/脂質(zhì)體阿霉素 一項(xiàng)回顧性研究將吉西他濱、卡鉑聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素作為MPM 的三線化療方案,于第1天給予吉西他濱1 000 mg/m2、卡鉑曲線下面積為5、脂質(zhì)體阿霉素30 mg/m2,第8 天給予吉西他濱800 mg/m2,共6 個(gè)周期[16]。結(jié)果顯示：應(yīng)答率為14%,從接受化療開始中位OS為6.8個(gè)月,PFS為4.1個(gè)月。很少有研究探討化療在MPM 三線治療中的作用,因此與該研究進(jìn)行比較的資料來源很少。然而,療效更好、毒性更小的治療顯然是必需的。

1.4 吉西他濱聯(lián)合長春瑞賓 有研究表明可將吉西他濱聯(lián)合長春瑞賓作為MPM 的二線及以上治療方案[17]。該方案于第1天和第8天給予順鉑40 mg/m2、吉西他濱800 mg/m2、長春新瑞20 mg/m2。結(jié)果顯示,應(yīng)答率和疾病控制率分別為18%和82%。聯(lián)合化療后中位PFS為6.0個(gè)月,中位OS為11.2個(gè)月,沒有觀察到治療相關(guān)的死亡?？梢哉J(rèn)為,吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱是一線培美曲塞化療失敗后復(fù)發(fā)的MPM 患者的有效方案之一,未來需要多中心Ⅱ期試驗(yàn)來闡明這種聯(lián)合治療的有效性和安全性。

1.5 吉西他濱聯(lián)合多西他賽 為探索MPM 的二線化療方案,Tourkantonis等[18]進(jìn)行了吉西他濱聯(lián)合多西他賽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。給藥方式為：第1天和第14天給予多西他賽80 mg/m2和吉西他濱1 000 mg/m2聯(lián)合治療,28 d為1個(gè)周期。結(jié)果顯示：應(yīng)答率為18.9%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月,平均生存期為16.2個(gè)月。提示吉西他濱聯(lián)合多西他賽用藥可能是一種可行的選擇,建議進(jìn)行更多的Ⅱ期試驗(yàn)來確認(rèn),并在未來繼續(xù)進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)。

1.6 吉西他濱聯(lián)合新治療 血管生成在MPM 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,為腫瘤的生長提供了有利的微環(huán)境[19]。貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物,是針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的重組人源化單克隆抗體[20-21]。吉西他濱/順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性間皮瘤的療效在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究中進(jìn)行了評(píng)估[20]?；颊哂诘? 天接受吉西他濱1 250 mg/m2、順鉑75 mg/m2、貝伐珠單抗15 mg/kg或安慰劑,第8天接受吉西他濱1 250 mg/m2,21 d為1個(gè)周期。共對(duì)108例患者進(jìn)行了評(píng)估,貝伐珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為6.9個(gè)月和6個(gè)月 (P=0.88),中位OS分別為15.6個(gè)月和14.7個(gè)月 (P=0.91)。該研究提示,在吉西他濱/順鉑中加入貝伐珠單抗并沒有提高間皮瘤的無進(jìn)展生存期和總生存率,但考慮到惡性間皮瘤的異質(zhì)性,還需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證明新型藥物的有效性。1.7 其他 Kuribayash等[22]評(píng)估了甲氨蝶呤和吉西他濱序貫給藥治療MPM 的可行性,38.1%應(yīng)答,中位OS 為19.4個(gè)月,1年和2年生存率分別為61.9和38.1%。只有3例出現(xiàn)3～4 級(jí)血液學(xué)毒性 (中性粒細(xì)胞減少和血小板減少),未觀察到3～4級(jí)非血液學(xué)毒性,因此毒副作用是可接受的。因納入的患者10 例為初始化療,11 例為二次化療,所以結(jié)果提示甲氨蝶呤與吉西他濱作為MPM 的一線或二線治療可能是有益的。還需要進(jìn)一步的臨床評(píng)估,包括更大隊(duì)列的前瞻性實(shí)驗(yàn)等。

2 吉西他濱治療MPM 的相關(guān)毒性

吉西他濱在一線化療方案中的主要毒性為血液學(xué)毒性,包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等,最常見的非血液學(xué)毒性為惡心、嘔吐、疲乏等[4-9,11-18,22],很少有治療相關(guān)的死亡。而血液學(xué)毒性常常是減少化療劑量的主要原因。在二、三線化療中,血液學(xué)毒性更為明顯,一個(gè)合理的解釋是,造血功能在多個(gè)化療周期后受到影響,之前未接受任何化療的患者血液造血功能恢復(fù)力更強(qiáng)[16]。

在癌癥的全身治療中,卡鉑往往比順鉑更受青睞,因?yàn)樗哂休^低的神經(jīng)毒性、腎毒性及較低的惡心與嘔吐的發(fā)生率。當(dāng)卡鉑代替順鉑時(shí),在疾病控制率、疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期均有可比性[13]。

3 總結(jié)

雖然培美曲塞聯(lián)合鉑類是治療惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案,但培美曲塞價(jià)格昂貴,對(duì)于經(jīng)濟(jì)貧困的患者來說無法負(fù)擔(dān)。吉西他濱較之價(jià)格便宜,且相關(guān)研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑也是治療MPM 合理的一線選擇。因胸膜間皮瘤發(fā)病率低,關(guān)于吉西他濱治療MPM 的相關(guān)研究較少,檢索到文獻(xiàn)數(shù)量較少。目前尚未發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的二線及以上化療方案,因毒性小、療效好,對(duì)吉西他濱的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其可作為MPM 二線或三線治療方案,但未來仍需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證明吉西他濱治療MPM 的有效性及安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突