余覓 董奇 何杰 孫建

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科610500

肺癌是一個世界性問題,是癌癥死亡的主要原因之一[1]。肺癌主要包括非小細胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌,而前者占肺癌總數(shù)約80%～85%,主要分為鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等[2]。NSCLC 患者早期癥狀不明顯,多數(shù)診斷時為晚期,已失去外科手術(shù)治療的機會。目前臨床上對于無法進行手術(shù)治療的晚期NSCLC 患者可選擇放療、化療以及靶向治療,臨床最常用的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療[3]。在一線治療過程中由于患者出現(xiàn)耐藥等情況,從而導(dǎo)致最終治療效果欠佳甚至治療失敗[4],開發(fā)新的靶向藥物以及靶向治療已成為當(dāng)今研究的熱點。

阿帕替尼是我國研發(fā)的一種新型分子靶向藥物,主要抑制腫瘤血管生成。血管生成是腫瘤增長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)通過被血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路激活從而促進血管生成；阿帕替尼抑制腫瘤血管生成的機制主要是通過選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP結(jié)合位點,從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。多西他賽又稱多烯紫杉醇,是臨床經(jīng)典的紫杉類抗腫瘤藥物之一,屬抗微管聚集藥,多適用于非鱗NSCLC患者,通過干擾細胞分裂周期,從而促進及誘導(dǎo)腫瘤凋亡。有研究顯示在多西他賽抗腫瘤治療基礎(chǔ)上結(jié)合抑制腫瘤血管生成藥物,可達到抑制腫瘤細胞的增殖及凋亡的目的[2]。阿帕替尼現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝癌、胃癌等消化道惡性腫瘤中,但目前關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于肺惡性腫瘤的相關(guān)研究結(jié)果不一致。本研究采用meta分析方法評價阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 的療效及安全性,從而為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入隨機對照研究,文獻語種為中、英文,無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 (1)通過病理學(xué)或細胞學(xué)診斷確診為NSCLC,經(jīng)病理分期為晚期；(2)無化療禁忌證； (3)生命體征平穩(wěn)； (4)年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組接受單用多西他賽化療,試驗組接受阿帕替尼聯(lián)合多西他賽化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括無進展生存期、客觀緩解率以及疾病控制率 (disease control rate,DCR)。客觀緩解率= (完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。DCR= (部分緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。安全性指標(biāo)包括骨髓抑制反應(yīng)、高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生概率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的研究；(2)會議記錄、綜述； (3)不能獲得完整內(nèi)容或數(shù)據(jù)；(4)無對照試驗； (5)患者存在嚴(yán)重心腦血管疾??；(6)剛結(jié)束化療或在化療周期中；(7)患者存在化療禁忌證。

1.2 檢索方法 以 “阿帕替尼”“非小細胞肺癌”“多西他賽”為檢索詞,計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普科技期刊、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)；以“Apatinib”“Docetaxel” “non-small cell lung cancer” “NSCLC”為 檢 索 詞,檢 索 Pub Med、Cochrane library、EMbase所有關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的研究,并進行薈萃分析,同時查找相關(guān)文獻的參考文獻以降低漏檢率(以上所有數(shù)據(jù)庫檢索時間均為建庫至2019年9月)。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究人員嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn),獨立篩選文獻后進行交叉核對,并提取數(shù)據(jù)以及評價質(zhì)量后,采用Revman5.2軟件進行meta分析；若篩選過程中出現(xiàn)分歧經(jīng)討論后仍無法統(tǒng)一意見,則詢問第三位研究人員協(xié)助解決。提取內(nèi)容：(1)基本信息。第一作者,發(fā)表年限,文章題目；(2)基線特征。納入文獻的樣本、研究對象的年齡、人種、合并癥；(3)干預(yù)措施。藥物的種類、劑量、周期；(4)與本文研究相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù) “Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0”[6]對納入的14篇研究質(zhì)量進行評價。評價內(nèi)容包括隨機方法、隱藏分配、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)完整性、選擇性報道及其他可能偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Rev Man 5.2軟件進行meta分析。納入的研究采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗,若P＜0.1且I2＞50%,則采用隨機效用模型,并分析其異質(zhì)性來源；若I2＜50%,采用固定效用模型。計數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)采用相對危險度(relative risk,RR)、比值比 (odds ratio,OR),計量資料的效應(yīng)指標(biāo)采用風(fēng)險比 (hazard ratio,HR),各效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻207篇,經(jīng)過簡略閱讀剔除重復(fù)文獻58篇,篩選文獻閱讀文題以及閱讀摘要后,余17篇文獻；進一步閱讀全文后,最終納入12篇文獻[7-18],包括試驗組348例,對照組351例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本情況以及方法學(xué)質(zhì)量評價表 12篇隨機對照試驗共納入699 例確診為晚期NSCLC患者,均為中國人種[7-18]。納入研究基本情況見表1。納入的12篇文獻中有9篇文獻描述了采用隨機方法[7-10,12-13,16-18]；有4項研究采用了盲法[7-8,12,15]；5 項研究描述了分配隱藏方法[8-9,14-15,18],所有文獻均未發(fā)現(xiàn)選擇性報道研究結(jié)果,且無其他偏倚存在(表2)。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率 共納入12個研究[7-18],各研究間無明顯異質(zhì)性(P＞0.1,I2＜50%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者的客觀緩解率顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.99,95%CI：1.50～2.64,P＜0.01)。見圖2。

2.3.2 疾病控制率 共納入12個研究[7-18],各研究間無異質(zhì)性(P＜0.1,I2＜50%),故采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者的DCR 顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.57,95%CI：1.36～1.83,P＜0.01)。見圖3。

2.3.3 無進展生存期 共納入8個研究[7-10,15-18],各研究間無異質(zhì)性(P＞0.1,I2＜50%),采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者的無進展生存期優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (HR=0.28,95%CI：0.25～0.32,P＜0.01)。見圖4。

2.3.4 不良反應(yīng)

2.3.4.1 骨髓抑制反應(yīng) 共納入11 個研究[7-10,12-18],各研究間無明顯異質(zhì)性(P＞0.1,I2＜50%),采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者發(fā)生骨髓抑制反應(yīng)的概率與對照組相似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (OR=1.21,95%CI：0.86～1.69,P=0.27)。見圖5。

表1 納入研究基本信息

表2 納入研究質(zhì)量評價表

2.3.4.2 腹瀉 共納入9個研究[8,10,12-18],各研究間存在一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.1,I2＞50%),故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者發(fā)生腹瀉的概率與對照組相似 (OR=1.14,95%CI：0.53～2.45,P=0.73)。見圖6。

2.3.4.3 惡心嘔吐 共納入8個研究[8,10,12-17],各研究間具有一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1,I2＞50%),采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組發(fā)生惡心嘔吐的概率與對照組相似(OR=0.92,95%CI：0.47～1.82,P=0.81)。見圖7。

2.3.4.4 高血壓 共納入8 個研究[8,12-18],各研究間具有同質(zhì)性 (P＞0.1,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組發(fā)生高血壓的概率與對照組相似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (OR=0.92,95%CI：0.47～1.62,P=0.15)。見圖8。

圖2 試驗組和對照組客觀緩解率的meta分析

圖3 試驗組和對照組疾病控制率的meta分析

圖4 試驗組和對照組無進展生存期的meta分析

圖5 試驗組和對照組骨髓抑制發(fā)生情況的meta分析

圖6 試驗組和對照組腹瀉發(fā)生情況的meta分析

2.3.4.5 手足綜合征 共納入7 個研究[8,12-14,16-18],各研究間無明顯異質(zhì)性 (P＞0.1,I2＜50%),采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。分析結(jié)果顯示：試驗組患者發(fā)生手足綜合征的概率與對 照 組 相 似 (OR=1.55,95%CI：0.89 ～2.72,P=0.12)。見圖9。

3 討論

圖7 試驗組和對照組惡心嘔吐發(fā)生情況的meta分析

圖8 試驗組和對照組高血壓發(fā)生情況的meta分析

圖9 試驗組和對照組手足綜合征發(fā)生情況的meta分析

由于肺癌患者早期無顯著特異性癥狀,導(dǎo)致誤診率以及漏診率相對較高,確診時多為晚期[19]。目前對于無手術(shù)指征、有遠處轉(zhuǎn)移患者選擇以鉑類、紫衫類為主的聯(lián)合化療為主要治療手段[20]?；熤委熓峭砥诜伟┗颊吲R床常用的治療方法,也是有效的方法[21]。由于確診晚期肺癌的患者多為老年患者,部分合并多種疾病,病情相對復(fù)雜,聯(lián)合使用不良反應(yīng)小的藥物可加強臨床治療效果。阿帕替尼作為抗血管生成藥物,其主要構(gòu)成為活性蛋白,可降低由于化療而殘留在患者體內(nèi)的不良反應(yīng),從而提高患者的生存質(zhì)量[22]。因此,抗血管生成藥物聯(lián)合化療成為晚期肺癌治療的熱點[2,18]。

有研究顯示VEGF 的表達與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,大部分腫瘤中VEGF 處于高表達狀態(tài)。由于腫瘤的生長需要血管提供營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣以及生長因子,VEGF 尤其是VEGF-1、VEGF-2以及VEGFR 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路與腫瘤血管生成密切相關(guān)。其中VFGFR-2是血管形成和通透性增強的主要介質(zhì),主要表達于內(nèi)皮細胞,在細胞有絲分裂、DNA 合成等多個環(huán)節(jié)對腫瘤血管生成產(chǎn)生影響[18,23-24]。阿帕替尼屬于血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑,是一種新型的口服小分子抗血管生成藥物,它與VEGFR-2有高度親和性,通過競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合,阿帕替尼與VEGFR-2結(jié)合可抑制內(nèi)皮細胞遷移和增殖,進一步降低腫瘤微血管密度,發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用,促進細胞凋亡[25-27]。阿帕替尼目前已廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤中,但目前關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于肺惡性腫瘤的相關(guān)研究結(jié)果不一致。本研究采用meta分析方法評價阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的臨床應(yīng)用價值。

通過全面且嚴(yán)格的文獻篩選,本研究共納入12篇研究,分析結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 的客觀緩解率、DCR 以及無進展生存期均優(yōu)于對照組,說明阿帕替尼聯(lián)合治療晚期NSCLC組相比對照組具有更好的臨床療效。一方面由于多西他賽主要通過干擾細胞的分裂周期發(fā)揮作用,當(dāng)聯(lián)合發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用的阿帕替尼,可共同促進及誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡,使抗腫瘤作用擴大化。另一方面,由于腫瘤細胞對化療藥物的耐藥情況導(dǎo)致抗腫瘤療效欠佳,有研究顯示阿帕替尼具有逆轉(zhuǎn)耐藥基因等作用,有助于降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥程度,從而提高化療成功率[5]。在不良反應(yīng)方面,對于阿帕替尼而言,高血壓反應(yīng)最常見,可能由于抗血管生成藥物可導(dǎo)致微血管網(wǎng)稀疏,從而促進了血管收縮物質(zhì)分泌的增加,同時誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮減少等相關(guān)因素會導(dǎo)致血壓升高；而對于骨髓抑制反應(yīng),包括血小板減少、白細胞降低等也是阿帕替尼的常見不良反應(yīng)。若出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)時,可通過使用升白細胞藥物進行緩解[2,14]。但是對于高血壓、骨髓抑制反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、手足綜合征等不良反應(yīng),試驗組與對照組發(fā)生概率相似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明患者總體耐受較好。此研究結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合阿帕替尼治療與單一使用多西他賽治療相比,具有更加顯著的臨床效果,且阿帕替尼聯(lián)合多西他賽并沒有明顯增加不良反應(yīng)概率。

此次研究也存在一些局限性,有以下幾個方面：(1)納入研究數(shù)量較少,僅12篇,且限定為中文及英文,存在發(fā)表偏倚可能；(2)由于納入研究樣本數(shù)量較少,納入研究對象均為中國人,導(dǎo)致結(jié)果存在一定的不穩(wěn)定性；(3)部分納入研究質(zhì)量較低,12項研究中僅5項研究實施了分配隱藏,4項研究采取了盲法,這些均可導(dǎo)致研究的選擇性偏倚風(fēng)險增加；(4)由于納入研究的局限性,未能對患者工作性質(zhì)、性別、吸煙及藥物劑量等因素進行亞組分析?？傊?研究間存在不可避免的偏倚,建議進行更大樣本的臨床研究以獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)、有說服力的數(shù)據(jù)。

綜上所述,在治療晚期NSCLC 效果上,阿帕替尼聯(lián)合多西他賽療效優(yōu)于單一使用多西他賽,不良反應(yīng)少,患者總體耐受較好。由于目前對于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于晚期NSCLC 治療研究樣本量尚少,仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行牡难芯考右则炞C。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突