趙曉琴, 范耀東

(天津市第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 天津 300150)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的終末階段, 以發(fā)病率高、病死率高等特點(diǎn)嚴(yán)重威脅全球人類的健康。雖然HF的治療取得了顯著的進(jìn)展，但發(fā)病率仍居高不下，特別是在老年人群中，HF相關(guān)的病死率并沒有明顯改善。2014年，第一個(gè)關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表[1]，前瞻性的比較了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對(duì)HF患者心血管病死率和HF住院率的影響，證明ARNI可以改變HF患者的癥狀及預(yù)后。這一發(fā)現(xiàn)直接導(dǎo)致了2016、2017年歐洲、美國HF治療指南的更改[2-3]。目前LCZ696作為HF創(chuàng)新治療日益被人們接受，同時(shí)在其他心血管領(lǐng)域的應(yīng)用研究也取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)對(duì)LCZ696在心血管疾病治療中的進(jìn)展綜述如下。

1 LCZ696的簡介及作用機(jī)制

LCZ696是一種由血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)組成的新型復(fù)合制劑，它于2014年在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上首次由McMurray等提出[1]，迅速獲得多國認(rèn)可，充分說明了其療效的確切和肯定，究其原因主要是它的雙重抑制作用。它的血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管收縮和醛固酮分泌，增加尿鈉排泄，還可以通過抑制AT1受體、鹽皮質(zhì)激素受體、醛固酮介導(dǎo)的炎癥、心肌肥厚和纖維化，減輕心臟、血管和腎臟的損傷。此外，ARB競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管和其他組織的AT1受體結(jié)合，可以改善慢性HF患者的癥狀、血流動(dòng)力學(xué)和預(yù)后。另一方面，腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶(NEP)，減少利鈉肽降解，促進(jìn)鈉尿排泄和血管舒張, 同時(shí)增加AngⅡ濃度, 導(dǎo)致血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)[4]。兩種機(jī)制協(xié)同作用，對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)等病理生理學(xué)改變，從而達(dá)到治療上的優(yōu)化效果。

2 LCZ696在HF中的應(yīng)用

HF是各種心血管疾病的終末階段，人類對(duì)其治療的研究從未停止，伊伐布雷定、左西孟旦、重組人腦利鈉肽等新型藥物相繼問世，使得HF治療邁上了一個(gè)新臺(tái)階，但重組人腦利鈉肽多為靜脈制劑，限制了HF患者的日常使用，而腦啡肽酶抑制劑依卡曲爾(ecadotril)與安慰劑相比未顯示出臨床治療效果, 且增加了患者的死亡數(shù)量[5]，于是人們將研究方向轉(zhuǎn)向了復(fù)合制劑，期待達(dá)到雙重抑制的效果。

2000年，IMPRESS研究針對(duì)ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉在慢性HF患者臨床效果的研究中得出，奧馬曲拉在全因死亡、因HF住院，或中斷治療等終點(diǎn)事件明顯優(yōu)于賴諾普利[6]。然而，2002年的OVERTURE研究卻推翻了此前的觀點(diǎn)，奧馬曲拉不僅在全因死亡、因HF住院，或中斷治療等終點(diǎn)事件與賴諾普利差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還可使患者出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫，該研究也因此提前終止[7]。對(duì)于此嚴(yán)重的不良反應(yīng)，學(xué)者推測(cè)可能與ACE-NEP抑制劑同時(shí)抑制NEP和ACE導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)，而ARB無緩激肽降解作用，ARB和NEP的復(fù)合制劑是否可以解決此問題？2006年首個(gè)ARNI類藥物L(fēng)CZ696問世，2014年有關(guān)LCZ696的PARADIGM-HF研究首次在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上提出[1]，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急慢性HF診治指南和 2017年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國HF協(xié)會(huì)(HFSA)聯(lián)合發(fā)布的HF管理指南將其作為I類推薦應(yīng)用于HF患者[2-3]，2018年中國HF診斷與治療指南提出：對(duì)于紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)降低的HF(HFrEF)患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少HF患者的發(fā)病率及病死率(IB)[8]。ARNI如此快速地得到世界各國的認(rèn)可，證明了其強(qiáng)大的治療效果，由此揭開了HF治療的新篇章。

2.1在慢性HFrEF中的應(yīng)用 LCZ696能快速得到世界各國的認(rèn)可，登上國際臨床舞臺(tái)，PARADIGM-HF試驗(yàn)起到了里程碑的決定作用。PARADIGM-HF試驗(yàn)[1]是一項(xiàng)隨機(jī)性雙盲試驗(yàn)，比較LCZ696和依那普利治療HFrEF的慢性癥狀性HF的療效。該試驗(yàn)共入選8 442例HFrEF患者，入選條件NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40% ，B型尿鈉肽(BNP)≥150 pg/ml或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥600 pg/ml，既往接受ACEI/ARB治療。所有入選者隨機(jī)分為LCZ696組(4 187例，接受LCZ696 200 mg， bid)和依那普利組(4 212例，接受依那普利10 mg， bid)治療，觀察因心血管疾病死亡和因HF住院治療的療效。27個(gè)月以后該試驗(yàn)以壓倒性的證據(jù)提前終止。結(jié)果顯示：與依那普利組相比，LCZ696組心血管病死率減少20%(P<0.001), HF住院率減少21%(P<0.001)，總病死率分別為17.0%和19.8%(P<0.001)，緩解HF癥狀和體力受限(堪薩斯城心肌問卷臨床總評(píng)分:-2.99/-4.63,P<0.001)，這些結(jié)果在以往HF治療的臨床試驗(yàn)中是十分罕見的，充分證實(shí)了LCZ696對(duì)HF患者的療效，無論在心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面，還是在HF癥狀和體力限制方面都得到了明顯改善，同時(shí)沒有出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫這一嚴(yán)重性不良反應(yīng)，其他的不良反應(yīng)(腎功能損害、高血鉀、咳嗽等)發(fā)生率也較低，只有低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫多于依那普利組。

PARADIGM-HF試驗(yàn)是HFrEF患者中規(guī)模最大、最具全球代表性的試驗(yàn)，直接影響了HF治療方案的更新，各種國際HF組織紛紛提出 LCZ696作為有癥狀的HFrEF管理的Ⅰ類推薦，是HF治療的新的里程碑。

2.2在慢性左心室射血分?jǐn)?shù)保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)中的應(yīng)用 LCZ696在改善HFrEF患者的心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面有強(qiáng)有力的證據(jù)支持，但臨床50%的HF患者為HFpEF，因?yàn)樘幱贖F早期代償階段，LVEF尚可，未能引起足夠的重視，且缺乏有效的治療手段，病死率很高，常用的β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、ACEI/ARB均無明確獲益[9]。

2012年公布的PARAMOUNT研究[10]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照的試驗(yàn)，入選對(duì)象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HF患者，LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg/ml；所有患者隨機(jī)接受LCZ696 200 mg， bid或纈沙坦160 mg， bid進(jìn)行治療。隨訪36周后發(fā)現(xiàn)，LCZ696治療后NT-proBNP水平、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)水平均有顯著下降，而LCZ696組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較纈沙坦還低(15%/20%)。然而Solomon等[11]在PARAGON-HF試驗(yàn)中卻提出了不同看法，認(rèn)為在HFpEF患者中，LCZ696并沒有顯著降低因HF住院率和心血管原因死亡。該試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、LVEF> 45%、NT-proBNP水平升高，共納入4 822例HF患者，分為LCZ696組(目標(biāo)劑量200 mg， bid)和纈沙坦組(目標(biāo)劑量160 mg， bid)。結(jié)果顯示：HF住院例數(shù)LCZ696組為690例，纈沙坦組為797例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。另外，心血管疾病的病死率，LCZ696組為8.5%，纈沙坦組為8.9%，LCZ696并未顯示出可降低心血管疾病死亡。盡管未能得到我們期待的結(jié)果，但PARAGON-HF試驗(yàn)在評(píng)估LCZ696對(duì)HF患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的影響發(fā)現(xiàn)，第8個(gè)月及12個(gè)月時(shí)，LCZ696顯著改善堪薩斯城心肌問卷臨床總評(píng)分，其中癥狀改善最為明顯[12]。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)女性患者的主要終點(diǎn)下降更明顯，這一結(jié)論與McMurray等[13]的研究結(jié)果相同，認(rèn)為與男性相比，女性HFpEF患者使用LCZ696獲益更多，即使在較高LVEF范圍，女性仍有更優(yōu)獲益，且女性獲益主要來自HF住院減少。

該研究還發(fā)現(xiàn)在預(yù)先指定的亞組分析中，LVEF為57%的患者的主要終點(diǎn)下降更明顯，但Solomon等[14]隨后研究發(fā)現(xiàn)LVEF越接近HFrEF患者時(shí)，LCZ696表現(xiàn)出最大獲益，而且不論之前有無住院經(jīng)歷，越早使用LCZ696治療，從中獲益越大，對(duì)于近期住院的高危人群，LCZ696帶來的主要終點(diǎn)絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)獲益均更大[15]。這些結(jié)論為今后LCZ696對(duì)HFpEF患者的療效研究提供了基礎(chǔ)，提示了亞組分析的潛在益處，需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)來細(xì)化納入標(biāo)準(zhǔn)，希望由此擴(kuò)大LCZ696的適用范圍。

3 LCZ696在其他方面的應(yīng)用

3.1高血壓 對(duì)于LCZ696降壓作用的有效性和安全性，目前尚無完整和確切的評(píng)估。由于對(duì)NEP的作用缺乏認(rèn)識(shí)，擔(dān)心長期應(yīng)用LCZ696會(huì)抑制β-淀粉樣蛋白降解，β-淀粉樣蛋白的聚集與沉積可能增加阿爾茨海默病的發(fā)病率[16]，LCZ696的降壓作用一直未被認(rèn)可。國外學(xué)者已經(jīng)對(duì)LCZ696的降壓作用進(jìn)行了研究，提出了LCZ696作為一種降壓藥物的潛力[17-19]，主要研究集中在老年人單純收縮期高血壓中的應(yīng)用[20-24]。

Renato等[25]研究LCZ696在老年高血壓患者中的作用，決定對(duì)以往相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)meta分析，探索LCZ696在老年高血壓患者中的降壓療效及安全性。利用部分關(guān)鍵詞對(duì)PubMed和Scopus進(jìn)行廣泛搜索和薈萃分析，比較LCZ696和對(duì)照藥物的降壓療效和安全性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究必須以LCZ696對(duì)老年高血壓患者(>55歲)的療效和安全性為目的；(2)試驗(yàn)組服用LCZ696，而對(duì)照組接受對(duì)照藥物(可以是ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑中的一種)；(3)需要連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓，以坐位收縮壓(msSBP)和坐位舒張壓(msDBP)的平均下降以及動(dòng)態(tài)收縮壓(maSBP)和動(dòng)態(tài)舒張壓(maDBP)的平均下降作為療效終點(diǎn)。共納入5個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[20-24]，共1 513例患者進(jìn)行分析。隨機(jī)分配接受LCZ696(100～400 mg/d)或?qū)φ账幬飱W美沙坦[22-24]/纈沙坦[20-21]。研究時(shí)間為4～52周。與治療前比較，試驗(yàn)組的msSBP和msDBP水平均較基線明顯下降。治療后與奧美沙坦或纈沙坦相比，LCZ696可顯著降低msSBP(-5.41 mmHg,P<0.01)，msDBP(-1.22 mmHg,P<0.01)，證明在老年高血壓患者4～12周時(shí)，與ARB(奧美沙坦或纈沙坦)相比，LCZ696具有更強(qiáng)的降壓作用。為了研究LCZ696的長期降壓效果，其中的兩個(gè)RCT[23, 25]還比較了52周時(shí)LCZ696與奧美沙坦的msSBP和msDBP水平。結(jié)果顯示msSBP下降顯著(-2.77 mmHg,P=0.02)，而msDBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(-0.87 mmHg,P=0.26)。在降低動(dòng)態(tài)血壓方面，有3項(xiàng)研究[21-23]表明，LCZ696比奧美沙坦或纈沙坦更有效(maSBP:-4.58 mmHg,P<0.01；maDBP：-2.17 mmHg,P<0.01)。有4項(xiàng)研究報(bào)道了幾種與藥物相關(guān)的不良事件[20-23]，分別為鼻咽炎、高尿酸血癥、上呼吸道感染和頭暈。綜合分析，LCZ696組的不良事件發(fā)生率更高(37.6%/28.7%,P=0.03)。在4～12周的時(shí)間端點(diǎn)上，LCZ696可以更有效的降低msSBP，msDBP，maSBP和maDBP。此外，與奧美沙坦組相比，LCZ696組的msSBP有更明顯的下降，且這種下降可以持續(xù)52周。不良事件也在可以接受的范圍?？傊? LCZ696可以作為老年人收縮期高血壓或單純收縮期高血壓的選擇性藥物。目前關(guān)于LCZ696 對(duì)高血壓的作用方面研究并不多, 應(yīng)進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床研究觀察其對(duì)血壓的影響，增大樣本量，增加隨訪時(shí)間，期待有利的臨床結(jié)果。

3.2心律失常

3.2.1室性心律失常 PARADIGM-HF試驗(yàn)已證實(shí)，LCZ696可以將心源性猝死(SCD)的風(fēng)險(xiǎn)從1.8%降到1.5%，室性期前收縮從2%降到1.5%[26]。 De Carlos等[27]對(duì)120例植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)LCZ696顯著減少非持續(xù)性室性心動(dòng)過速發(fā)作(P<0.002)，持續(xù)性室性心動(dòng)過速和適當(dāng)?shù)腎CD放電(P<0.02)，且每小時(shí)室性期前收縮減少(P<0.0003)。然而，Vicent等[28]報(bào)道提出，HF患者在使用LCZ696后出現(xiàn)了6例(其中5例植入ICD)室性心律失常，而停藥后消失。

鑒于LCZ696對(duì)慢性HF患者室性心動(dòng)過速心律失常發(fā)生率影響的證據(jù)有限，Ibrahim等[29]對(duì)曼海姆大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受LCZ696治療的患者進(jìn)行了回顧性分析及隨訪。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)NYHA心功能Ⅱ級(jí)HF患者(使用了包括ACEI或ARB、B-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的優(yōu)化治療)；(2)LVEF≤40%；(3)植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步治療(CRT)、起搏器和(或)循環(huán)記錄器；(4)患者接受并耐受LCZ696。治療過程中，對(duì)于出現(xiàn)不能耐受或者相關(guān)副作用(血管水腫過敏反應(yīng)、相關(guān)血壓下降、腎功能下降、高鉀血癥)的患者終止治療。最終從2016-2018年的1.2萬例HFrEF患者中，取得了127例患者的完整數(shù)據(jù)，其中59例患者完全隨訪12個(gè)月。59例患者服用LCZ696后在6個(gè)月、8個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的室性心律失常的發(fā)生率升高(6個(gè)月：15%/8.4%，8個(gè)月：15%/20.3%，12個(gè)月：15%/28.8%)，12個(gè)月的隨訪中, 有3例患者死亡(5%)。經(jīng)LCZ696治療后，LVEF顯著升高(25%/30%,P<0.0005)；收縮壓顯著降低(127.93±22.01 mmHg/118.36±20.55 mmHg,P=0.0035)；主動(dòng)脈瓣和二尖瓣反流未受明顯影響。然而，三尖瓣反流趨于減少(中度瓣膜反流:17.9%/11.9%，重度反流:13.43%/11.94%，P=0.07)。結(jié)論：盡管LCZ696在慢性HF患者中的應(yīng)用前景良好，但不會(huì)減少室性心律失常事件。

目前對(duì)于LCZ696與室性心律失常的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，室性心律失常事件減少可能與使用LCZ696治療后鉀水平升高有關(guān)，但并沒有排除其他電解質(zhì)，如低鎂水平可能與室性心律失常事件的增加有關(guān)。因此，對(duì)此類患者使用抗心律失常藥物和定期隨訪可能對(duì)降低室性心律失常有重要意義。

3.2.2心房纖顫 Renato等[30]研究了LCZ696治療HF患者時(shí)心房纖顫復(fù)發(fā)率的情況。入選對(duì)象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HF患者，曾發(fā)作過至少1次房顫，分別給予LCZ696和ACEI/ARB治療，比較兩組的心房縱向峰值應(yīng)變(PALS)。結(jié)果LCZ696組被證明可以顯著提高PALS的平均值(26.5%/22.5%，P<0.001)。LCZ696心房纖顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低(P=0.001)。推測(cè)原因可能與LCZ696延長利鈉肽的半衰期，提高心房舒張期的擴(kuò)張能力有關(guān)。

3.3冠心病 心肌梗死后的心臟重構(gòu)在HF的發(fā)展中起著重要作用，而HF的發(fā)展又隨著心臟重構(gòu)的持續(xù)發(fā)展而發(fā)展。Iborra-Egea等[31]通過對(duì)60組心肌轉(zhuǎn)錄組的分析，研究心肌梗死后的心室重構(gòu)情況。結(jié)果顯示，LCZ696可對(duì)抗心肌細(xì)胞死亡和左心室重構(gòu)。IshII等[32]在實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗死小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，LCZ696可顯著抑制促炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性和醛固酮的產(chǎn)生，同時(shí)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)。LCZ696有望成為治療心肌纖維化的有效方法, 但尚待大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.4先天性心臟病 Lluri等[33]回顧性研究了2017年6月至2018年6月期間使用LCZ696 治療的15例成人先天性心臟病(ACHD)患者，評(píng)估了基線特征以及開始使用LCZ696后的臨床和實(shí)驗(yàn)室變化。結(jié)果:所有患者盡管有指南指導(dǎo)的藥物治療，但仍存在難治性HF，其中10例(67%)患者為NYHA心功能Ⅱ級(jí)，5例(33%)患者為NYHA心功能Ⅲ級(jí)。1例(7%)患者因腎功能惡化而停藥。無患者報(bào)告臨床惡化；4例伴有復(fù)雜冠心病、肺動(dòng)脈高壓和發(fā)紺的NYHA心功能Ⅲ級(jí)患者的心功能有顯著改善。結(jié)論:對(duì)于出現(xiàn)難治性HF癥狀的ACHD患者，LCZ696似乎具有良好的耐受性。伴有紫紺和肺動(dòng)脈高壓的復(fù)雜冠心病患者獲益最大，但尚需要更大規(guī)模的研究來評(píng)估LCZ696在這一患者群體中的安全性和有效性。

3.5肺動(dòng)脈高壓 PARENT試驗(yàn)[34]是一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究，目的是研究植入血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)視器(Cardio MEMS TM HF系統(tǒng))的充血性HF患者隨機(jī)接受LCZ696 和ACEI/ARB治療對(duì)降低肺動(dòng)脈壓的影響。本研究的數(shù)據(jù)可能為HF患者血流動(dòng)力學(xué)增加提供重要的機(jī)制支持。

3.6二尖瓣反流 PRIME 試驗(yàn)[35]是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，在12個(gè)月的隨訪中，測(cè)試LCZ696與纈沙坦在降低HF患者缺血性二尖瓣返流的對(duì)比情況。到目前為止，還沒有任何藥物治療被證明可以改善二尖瓣返流，LCZ696的神經(jīng)激素作用有望成為此類患者治療的新途徑。

總之，LCZ696為心血管疾病的治療提供了新的治療策略, 同時(shí)還有許多潛在的作用尚未明確。目前國內(nèi)外學(xué)者正對(duì)相關(guān)未知領(lǐng)域積極進(jìn)行探索，期待新的有益的研究被發(fā)現(xiàn)。