申新新，張大紅，王 震，韓 巍，劉 君，譚慧蓮

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

對比劑腎病(CIN)是指在排除其他原因引起的腎損傷條件下，應(yīng)用造影劑后48～72小時內(nèi)血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相對值升高25%[1]。由于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)應(yīng)用的不斷發(fā)展，CIN的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三大原因，并且CIN已成為冠狀動脈造影及冠狀動脈支架置入術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一[2-5]。由于涉及多種危險因素，CIN的發(fā)病率為0%～24%[6]。已存在慢性腎臟疾病是CIN最重要、最常見的危險因素[7]，對于既往有腎功能損害或具有某些危險因素，如慢性腎臟病、糖尿病、高齡和應(yīng)用腎毒性藥物的患者，CIN發(fā)病率可能高達(dá)25%[5, 8]。由于CIN早期往往是無癥狀的，且缺乏具有早期診斷價值的生物標(biāo)志物，常導(dǎo)致診斷的延遲或漏診。目前臨床常用血清肌酐(Scr)水平作為衡量患者腎功能的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但Scr常于介入術(shù)后48～72 h才會明顯升高，并且Scr是反映腎小球功能的指標(biāo)，其用于反映主要由腎小管損傷導(dǎo)致的CIN具有一定局限性[9]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)是脂質(zhì)運載蛋白家族的成員，其在缺血再灌注損傷的早期階段由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和活化的中性粒細(xì)胞快速釋放[10-11]。有研究認(rèn)為NGAL為CIN早期診斷的理想生物標(biāo)志物[12]，但關(guān)于老年冠心病患者擇期行介入治療后尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(uNGAL)水平變化的研究較少。本研究主要以擇期行冠狀動脈造影術(shù)及PCI術(shù)的老年冠心病患者為研究對象，分析uNGAL隨時間的水平變化及其在CIN早期診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2017年6月至2019年1月間于我院心內(nèi)科住院診斷為冠心病(CHD)并擇期冠狀動脈造影及PCI術(shù)的患者348例。其中男性208例，女性140例。按照世界衛(wèi)生組織最新年齡段劃分標(biāo)準(zhǔn)，≥60歲的患者為老年組，<60歲的患者為中青年組。其中老年組148例，男性82例，女性66例；中青年組200例，男性126例，女性74例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腎移植、一側(cè)腎臟切除病史、維持性血透或腹透、急性腎衰竭、泌尿系感染患者、慢性腎臟病患者[eGFR<60 ml/(1.73 m2·min)]； ②圍手術(shù)期出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂者； ③伴不明原因的發(fā)熱、感染未控制、惡性腫瘤、外周血管疾病者； ④2周內(nèi)靜脈使用過造影劑或1周內(nèi)使用過腎臟毒性藥物者； ⑤造影劑過敏者； ⑥左心室射血分?jǐn)?shù)<30%，心源性休克，急性肺水腫者。

所有患者入院后完善Scr檢查，并視為腎功能的基礎(chǔ)指標(biāo)，應(yīng)用含碘造影劑24小時內(nèi)，在排除其他引起腎功能損害因素的條件下，Scr從基線增加≥25%或絕對值升高>0.5 mg/dl認(rèn)定為CIN。按照術(shù)后患者是否發(fā)生CIN將患者分為CIN組(58例)和非CIN組(290例)。

1.2研究方法 所有患者的PCI均由經(jīng)驗豐富的術(shù)者進(jìn)行，根據(jù)冠狀動脈狹窄情況選擇是否置入支架。術(shù)中均應(yīng)用等滲非離子型造影劑碘克沙醇(商品名為威視派克，由上海通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn))。

所有患者于入院后第2天清晨空腹采集血液及尿液標(biāo)本行血常規(guī)、Scr、血糖、血脂(包括總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯)、uNGAL等相關(guān)術(shù)前檢查，由于uNGAL為CIN早期診斷的理想生物標(biāo)志物，有研究表明其在術(shù)后3～4 h即出現(xiàn)相應(yīng)變化[12-13]，故本研究于介入治療術(shù)后4、24 h再次測定Scr、uNGAL。Scr水平測定儀器由貝克曼庫爾特生物醫(yī)學(xué)株式會社提供，應(yīng)用AU5800系列全自動生化分析儀檢測。患者uNGAL 水平分析儀及試劑由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供，采用散射比濁法進(jìn)行檢測。CIN風(fēng)險評估(Merhan評分)[12]:即慢性心力衰竭(NYHA分級Ⅲ級/Ⅳ級，或肺水腫)，低血壓[在介入治療術(shù)后24小時內(nèi)收縮壓≤80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至少1小時，需要使用升壓藥物支持]，主動脈內(nèi)球囊反搏，記5分；年齡>75歲，記4分；貧血(基線血細(xì)胞比容值男性<39%，女性<36%)及糖尿病，記3分；eGFR在40～60 ml/(min·1.73 m2)記2分，在20～40 ml/(min·1.73 m2)記4分，在<20 ml/(min·1.73 m2)記6分；每使用100 ml造影劑記1分?！?分為低危患者，6～10分為中?；颊撸?1～16分為高?；颊?，≥16分為極高?；颊?。

2 結(jié) 果

2.1基線資料 本研究中，348例患者均完成擇期冠狀動脈造影術(shù)或PCI術(shù)及樣本采集、數(shù)據(jù)測定，男性208例，女性140例；58例為CIN組， 290例為非CIN組，CIN總體發(fā)生率為16.67%。CIN組年齡、糖尿病病史、Merhan評分、支架置入術(shù)和應(yīng)用造影劑劑量均高于非CIN組，而eGFR在CIN組低于非CIN組，見表1。

2.2兩組Scr及uNGAL水平比較 兩組術(shù)后24 h Scr水平與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；uNGAL水平在術(shù)后4 h及24 h與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表2。

2.3老年組Scr及uNGAL水平比較 老年患者中CIN組共34例，CIN的發(fā)生率為22.97%。老年患者中兩組術(shù)后24 h Scr水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，uNGAL水平在術(shù)后4 h及24 h差異均有統(tǒng)計學(xué)(P<0.05)，見表3。

2.4中青年組Scr及uNGAL水平比較 中青年患者中CIN組共24例，CIN的發(fā)生率為12%。中青年患者中CIN組與非CIN組術(shù)后24 h Scr、uNGAL水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組臨床基本資料比較

表2 兩組Scr及尿NGAL水平比較

表3 老年兩組Scr和uNGAL水平比較

表4 中青年兩組Scr和uNGAL水平比較

2.5術(shù)后4 h uNGAL診斷CIN的ROC曲線 術(shù)后4 h uNGAL診斷CIN的曲線下面積為0.658，95%CI為(0.595，0.721)，界值為47.50 ng/ml，靈敏度為0.661，特異度為0.686。

3 討 論

CIN，即造影劑引起的急性腎損傷(Contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)，是經(jīng)皮冠狀動脈造影及PCI術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[14]。由于介入診療技術(shù)的提高，越來越多的老年人行冠狀動脈造影及PCI術(shù)，同時合并有慢性腎損傷和或糖尿病等重要合并癥的患者人數(shù)增加，這也大大增加了CI-AKI的發(fā)病率。在動物模型的蛋白組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，NGAL是局部缺血或腎毒性損傷后腎臟中誘導(dǎo)程度最高的蛋白質(zhì)之一[15]，并且其在尿液中的濃度在損傷后早期(數(shù)小時內(nèi))增加數(shù)倍[16]。尿液中NGAL主要反映腎小管上皮細(xì)胞源性NGAL水平，且不受預(yù)防CIN相關(guān)藥物的影響。目前診斷CIN仍以Scr為標(biāo)準(zhǔn)，但Scr具有延遲性[17-19]，因此Scr無法幫助診斷AKI的早期階段，包括CIN。大量研究證實，NGAL可作為AKI的早期診斷指標(biāo)，并且優(yōu)于Scr水平[20-22]。研究發(fā)現(xiàn)NGAL可作為早期診斷CIN的指標(biāo)，并且具有較高的特異性和敏感性，uNGAL水平與同時間段Scr相比顯著升高[22-25]。

本研究以348例行冠狀動脈造影及PCI術(shù)的CHD患者作為研究對象，CIN組Scr及uNGAL水平在術(shù)后均較非CIN組高，老年組較中青年組CIN發(fā)病率高，老年組術(shù)后4小時uNGAL水平即有明顯改變，而中青年組在術(shù)后24小時才有明顯改變，這可能因為老年組血管僵硬度增加，血管內(nèi)皮功能下降及干細(xì)胞修復(fù)血管的能力下降[26]，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能受損后恢復(fù)能力減弱，故腎小管重吸收能力減弱，尿液中uNGAL水平增加。ROC曲線顯示uNGAL對CIN的早期診斷具有較好的靈敏度和特異度。

本研究存在一些不足之處：(1)本研究測量uNGAL水平的時間點較少，無法測量患者uNGAL升高的峰值及其變化趨勢。(2)老年患者術(shù)后Scr升高不明顯，這可能是由于老年患者肌肉質(zhì)量下降[27]和液體潴留患者血清Scr稀釋[28]，導(dǎo)致傳統(tǒng)的Scr檢測不能反映患者真實Scr水平。(3)本研究術(shù)前僅測1次Scr，可能存在CIN的假陽性診斷。

PCI術(shù)后早期即可在尿液中檢測到uNGAL水平升高，尤其對老年CHD患者CIN的早期診斷具有較高的靈敏度和特異度，作為腎功能急性損傷的標(biāo)志物有顯著優(yōu)勢，可以作為其早期診斷CIN的生物標(biāo)志物。