林曉霞，柯鐘靈，陳燕惠，陳 慧，陳先睿

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 兒科，福建省臨床重點(diǎn)專(zhuān)科，福建醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)心理研究中心，福建 福州 350001； 2.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廈門(mén)市兒科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所，福建 廈門(mén) 361003)

抽動(dòng)障礙(tic disorder，TD)是一種兒童、青少年常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，根據(jù)其臨床特點(diǎn)和病程，可分為：暫時(shí)性抽動(dòng)障礙(transient tic disorder, TTD)，持續(xù)性(慢性)運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙[persistent (chronic) motor or vocal tic disorder, CTD]，抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征(Tourette syndrome, TS)以及其他特定的和未特定的抽動(dòng)障礙[1]。兒童和青少年抽動(dòng)障礙的患病率約3%，發(fā)病年齡為4～18歲[2-3]。TD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，有些學(xué)者認(rèn)為可能是生物、心理、遺傳和環(huán)境等因素共同作用所致[4]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，TD可能與多巴胺能異常相關(guān)，而維生素D(Vitamin D, VitD)對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能起重要作用，推測(cè)TD可能與VitD存在關(guān)聯(lián)[5]。2017年，李洪華等[6]研究發(fā)現(xiàn)在北方地區(qū)，TD兒童的血清VitD水平明顯低于健康對(duì)照人群，各亞型之間比較有差異，VitD水平可能與抽動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)TD兒童的血清VitD水平與健康人群無(wú)明顯差異，且各亞組之間比較無(wú)差別[7]。本研究收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行綜合定量分析，探討VitD和TD的臨床關(guān)系以及可能潛在的差異，以期為臨床實(shí)踐提供更系統(tǒng)全面的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索：萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMbase及The Cochrane Library，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索起止時(shí)間均為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年08月16日。研究采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索。中文檢索詞：抽動(dòng)障礙，抽動(dòng)癥，血清25羥基維生素D，維生素D，25(OH)D，兒童。英文檢索詞：“TD”“tic disorders”“Tourette Syndrome”“vitamin D”“calcitriol”“calcifediol”“cholecalciferol”“ergocalciferol” “25-hydroxyvitamin D”“25(OH)D” “1, 25(OH)(2)D”“25-hydroxyvitamin D 2”“1, 25(OH)D”“25 hydroxyvitamin D”“25-(OH)D(3)”and “child”；以中國(guó)知網(wǎng)為例檢索式：KY=抽動(dòng)障礙 AND TI=維生素D。以pubmed為例檢索式：(“tic disorders”[MeSH Terms] OR (“tic”[All Fields] AND “disorders”[All Fields]) OR “tic disorders”[All Fields]) AND (“vitamin d”[MeSH Terms] OR “vitamin d” [All Fields] OR “ergocalciferols”[MeSH Terms] OR “ergocalciferols”[All Fields])。

1.2文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn):①已公開(kāi)發(fā)表的研究或論文；②明確研究方法；③研究對(duì)象均符合TD診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童。④研究目的為VitD與TD臨床關(guān)系；⑤能直接或間接提取臨床數(shù)據(jù)或指標(biāo)。排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)明確TD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②重復(fù)數(shù)據(jù)的發(fā)表，如同一人群或同一研究中心的臨床重復(fù)資料數(shù)據(jù)時(shí)僅保留樣本量最多的研究。③病例報(bào)告或僅有摘要的研究。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取 由2名臨床醫(yī)師獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)、提取資料和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧時(shí)共同協(xié)商討論解決。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目或摘要排除顯著不符合的研究后，進(jìn)一步全文閱讀篩選。提取納入研究的臨床資料包括：①一般資料：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家或地區(qū)、研究方法、樣本量等；②結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：病例組與對(duì)照組的例數(shù)、性別、年齡、血VitD水平。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[8-9](Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)：研究對(duì)象選擇(總分4分：①病例的確定是否恰當(dāng)；②病例的代表性；③對(duì)照組選擇；④對(duì)照組確定)、組間可比性(總分2分：在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)病例與對(duì)照可比性)與暴露因素測(cè)量(總分3分：①暴露因素是否明確；②是否相同的病例組及對(duì)照組暴露因素的確定方法；③無(wú)應(yīng)答率的情況)，總得分共9分，低質(zhì)量文獻(xiàn)為0～4分，高質(zhì)量文獻(xiàn)為5～9分。以“是”(滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn))、“否”(不滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn))及“ 不清楚”(文獻(xiàn)未描述)判定各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)表示，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio,OR)表示，各效應(yīng)量采用點(diǎn)估計(jì)與其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示。文獻(xiàn)間異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)及I2統(tǒng)計(jì)量判斷表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)上若無(wú)異質(zhì)性(I2≤50%)，則用固定效應(yīng)模型行Meta分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。條件允許下用亞組分析或敏感性分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性原因分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得118篇相關(guān)文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)符合進(jìn)入本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)(圖1)，總計(jì)1 043例，其中TD組620例，健康對(duì)照組423例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有納入研究的病例均來(lái)自同一人群，病例組及對(duì)照組均有明確定義，病例代表性好。所有研究均有明確暴露因素的方法，且在設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)時(shí)考慮了病例組與對(duì)照組間的可比性，較好控制了最重要混雜因素，所有研究在明確暴露因素同時(shí)用相同方法測(cè)量組間暴露因素，但對(duì)照組存在一定的選擇偏倚。所有研究結(jié)局測(cè)量可靠，但未描述無(wú)應(yīng)答率。所有研究均完成隨訪(fǎng)且失訪(fǎng)率低。1篇文獻(xiàn)[7]文獻(xiàn)得分為6分，3篇文獻(xiàn)[10-11]為7分。

表1 納入的4個(gè)研究的基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1TD組與對(duì)照組VitD水平比較 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清VitD水平在TD組與健康組的比較，薈萃分析結(jié)果顯示TD兒童血清VitD水平低于健康組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.24，95%CI：-9.75～-0.72，P=0.02：異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.000，I2=97%)。敏感性分析顯示，異質(zhì)性與結(jié)果并無(wú)顯著改變，提示薈萃分析結(jié)果的穩(wěn)定性好。見(jiàn)圖2。

2.3.2TTD組與CTD組VitD水平比較 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清VitD水平在TTD組與CTD組的比較，薈萃分析結(jié)果顯示TTD與CTD組兒童的血清VitD水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.55，95%CI：-2.43～5.53，P=0.45：異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.000，I2=86%)。見(jiàn)圖3。

圖2 TD組與對(duì)照組VitD水平比較

圖3 TTD組與CTD組VitD水平比較

2.3.3CTD組與TS組VitD水平比較 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清VitD水平在CTD組與TS組的比較，薈萃分析結(jié)果顯示CTD組與TS組兒童血清VitD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.06，95%CI：-0.08～2.21，P=0.07：異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.63，I2=3%)。見(jiàn)圖4。

2.3.4TTD組與TS組VitD水平比較 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清VitD水平在TTD組與TS組的比較，薈萃分析結(jié)果顯示TTD組與TS組兒童血清VitD水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.47，95%CI：-1.16～8.10，P=0.14：異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.000，I2=92%)。見(jiàn)圖5。

圖4 CTD組與TS組VitD水平比較

圖5 TTD組與TS組VitD水平比較

2.3.5TD組與對(duì)照組性別比較 4篇文獻(xiàn)提供了TD組與健康組的性別數(shù)據(jù)比較，薈萃分析結(jié)果顯示TD組與健康組性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.36，95%CI：0.80～2.32，P=0.25：異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.03，I2=67%)。見(jiàn)圖6。

圖6 TD組與對(duì)照組性別比較

2.3.6TD組與對(duì)照組年齡比較 4篇文獻(xiàn)提供了TD組與健康組年齡數(shù)值的比較，薈萃分析結(jié)果顯示TD組兒童較健康組年齡比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.03，95%CI：-0.33～0.39，P=0.86；異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.10，I2=53%)。見(jiàn)圖7。

2.3.7發(fā)表偏移 因?yàn)榧{入的文獻(xiàn)只有4篇，無(wú)法做漏斗圖顯示發(fā)表偏移的情況。

3 討 論

TD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前很多學(xué)者研究認(rèn)為T(mén)D主要發(fā)病機(jī)制與大腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)紊亂相關(guān)，多巴胺阻斷藥物是目前臨床上治療TD最有效的藥物[12]。McCairn 等[13]研究發(fā)現(xiàn)紋狀體DA 爆發(fā)是TD產(chǎn)生的必要條件。在TD患者的分子成像亦顯示紋狀體多巴胺能系統(tǒng)異常；多種神經(jīng)遞質(zhì)可能參與TD的病理生理過(guò)程，提示紋狀體多巴胺能系統(tǒng)在TD的發(fā)病機(jī)制中起主要作用[14-15]。有研究顯示，發(fā)育階段VitD 缺乏可通過(guò)降低多巴胺細(xì)胞核受體相關(guān)蛋白1(nuclearreceptorrelated1 protein, Nurr1)的關(guān)鍵分化因子的m RNA水平來(lái)破壞中腦多巴胺神經(jīng)元的個(gè)體發(fā)生[16]，影響 DA系統(tǒng)的正常發(fā)育[17]。VitD可通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)來(lái)保護(hù)多巴胺系統(tǒng)[18], VitD可以直接調(diào)節(jié)多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的表達(dá)，這提示VitD與多巴胺間可能存在相互作用[19]。近年來(lái)有學(xué)者研究表明TD兒童的血清25(OH)D不足或缺乏較健康人群顯著[6，11-12]，但VitD不足或缺乏可能與TD相關(guān)的作用機(jī)制目前尚不明確。

Li等[10]在北方地區(qū)研究表明VitD 水平的高低可能與TD癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，但陳先睿等[11]在南方地區(qū)研究顯示VitD水平的高低與TD的亞型及癥狀無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。本研究meta分析顯示TD兒童的血清VitD平均水平比健康對(duì)照組低，但該結(jié)果異質(zhì)性高。同時(shí)進(jìn)一步分析顯示兩組性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示性別和年齡可能不是臨床異質(zhì)性的來(lái)源。不同地區(qū)的兒童VitD營(yíng)養(yǎng)狀況可能和陽(yáng)光照射時(shí)間/強(qiáng)度、季節(jié)、緯度、個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食情況和經(jīng)濟(jì)文化等密切相關(guān)[20]。在我國(guó)不同地區(qū)，VitD營(yíng)養(yǎng)狀況亦存在明顯差異，北方地區(qū)兒童血清25-(OH)D水平在40～50.25 nmol/L(16.0～20.1 ng/ml)，其兒童VitD缺乏約30%～70%；南方地區(qū)兒童在52～124 nmol/L(20.8～49.6 ng/ml)，其兒童VitD缺乏約10%～40%[21]。本meta分析結(jié)果的異質(zhì)性來(lái)源可能與臨床多因素相關(guān)。

此外，Li等[22]對(duì)TD兒童進(jìn)行了補(bǔ)充VitD的研究，結(jié)果顯示CTD兒童有VitD缺乏或不足的，給予VitD 3 300 U/(kg·d)(最大量不超過(guò)5 000 U/d)補(bǔ)充3個(gè)月后，其血清25(OH)D水平顯著升高，且患兒耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(YGTSS)和疾病嚴(yán)重程度的臨床綜合印象(CGI-SI)得分均明顯降低, 未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。目前關(guān)于VitD補(bǔ)充，建議每日劑量在400～2 000 IU之間，這取決于年齡、體重、疾病狀況和種族[23-24]。 VitD不足和缺乏者，每日需要口服1 000 IU或每周50 000 IU[25]。 據(jù)報(bào)道，VitD相關(guān)不良反應(yīng)只發(fā)生在連續(xù)補(bǔ)充40 000 IU/d，持續(xù)12～52周后[26]。 因此補(bǔ)充VitD治療TD是一種安全、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單的方法，VitD作為T(mén)D的輔助治療可能是一種很有前景的治療方法。然而，尚未有充足證據(jù)明確補(bǔ)充VitD對(duì)TD治療的臨床療效和遠(yuǎn)期預(yù)后。

本meta分析的局限性：僅納入4篇文獻(xiàn)，病例數(shù)相對(duì)不多；基于病例對(duì)照研究, 可能存在選擇性偏倚；研究對(duì)象均為中國(guó)人群；可能受南北地域差異、種族、飲食、經(jīng)濟(jì)文化、個(gè)體營(yíng)養(yǎng)狀況以及VitD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等影響相關(guān)，未來(lái)研究設(shè)計(jì)需綜合考慮上述因素。

本meta分析表明TD兒童的VitD水平較健康兒童低, 但不同亞型之間VitD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前有關(guān)VitD與TD的臨床研究較少, VitD在TD中作用機(jī)制尚不明確，尚需要進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。如未來(lái)能明確兩者間的作用機(jī)制, VitD作為一種經(jīng)濟(jì)安全的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑, 將對(duì)TD的防治帶來(lái)新的希望。