黃文卿，張巍，劉巍巍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，北京 100026)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encep-halopathy，HIE)是指新生兒由于圍生期缺氧導(dǎo)致的急性腦損傷，在臨床上表現(xiàn)出一系列神經(jīng)功能異常，病情嚴(yán)重的小兒可留有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，不僅影響患兒生活質(zhì)量，還給患兒家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。而加強(qiáng)圍生期保健、提高醫(yī)護(hù)人員新生兒窒息復(fù)蘇技能在一定程度上減少或避免窒息的發(fā)生。但多種因素，如產(chǎn)婦妊娠期高血壓、前置胎盤和胎盤早剝、產(chǎn)鉗助娩、臀位助產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫、臍帶纏繞、早產(chǎn)等，均能增加新生兒窒息的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。據(jù)報(bào)道，每年有400萬新生兒窒息，其中有許多遭受了嚴(yán)重的腦損傷，并出現(xiàn)后遺癥，最常見的為腦癱、癲癇和感覺缺陷[2]。目前，對(duì)于HIE尚無成熟有效的治療方法，因此尋找有效的神經(jīng)保護(hù)療法極為重要。近年來，亞低溫療法在HIE患兒治療中得到了一定的推廣和應(yīng)用。除亞低溫外，全面的臨床護(hù)理也非常必要，如機(jī)械通氣、生理生化指標(biāo)監(jiān)測、神經(jīng)影像學(xué)檢查、癲癇監(jiān)測等[3]。隨著低溫治療的應(yīng)用，中度HIE患兒的預(yù)后得到改善，但對(duì)于重度HIE患兒的預(yù)后并沒有決定性的改變[4]。因此，為減輕HIE患兒腦損傷程度，探索更多的神經(jīng)保護(hù)策略極其重要。近年來，具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物在HIE患兒的治療中得到重視，聯(lián)合和輔助藥物治療HIE可能會(huì)成為一種趨勢(shì)。現(xiàn)就新生兒HIE相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HIE的病理生理機(jī)制

HIE最主要的病理生理機(jī)制為大腦組織缺氧。HIE患兒早期的頭顱核磁主要表現(xiàn)為腦水腫、基底節(jié)及丘腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)或腦實(shí)質(zhì)出血、腦梗死，且HIE越嚴(yán)重，顱內(nèi)損傷程度越重[5-6]。缺氧后多種發(fā)病機(jī)制交互作用，逐漸導(dǎo)致腦損傷，嚴(yán)重時(shí)不可逆。缺氧引起的無氧代謝導(dǎo)致ATP的產(chǎn)生減少，繼發(fā)Na+，K+-ATP酶功能障礙，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生去極化，細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，引起細(xì)胞水腫、組織缺血，最終導(dǎo)致腦組織壞死。隨著細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展，目前認(rèn)為程序性細(xì)胞死亡機(jī)制介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或自噬是HIE的重要退行性病變，這些機(jī)制包括氧化應(yīng)激、興奮毒性、炎癥和幾種不同細(xì)胞凋亡通路的激活，進(jìn)而導(dǎo)致持久有害的神經(jīng)功能缺陷[7]。

2 HIE具有神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)藥物治療

2.1促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO) EPO是一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，主要由腎臟產(chǎn)生，少量自肝臟產(chǎn)生，可促紅細(xì)胞生成。EPO是一種獨(dú)特、潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，它的急性效應(yīng)(抗炎、抗氧化、抗凋亡)和再生效應(yīng)(神經(jīng)生成、血管生成和少突膠質(zhì)細(xì)胞生成)對(duì)損傷的修復(fù)和正常神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要[8-9]。近年來，EPO在HIE患兒中的神經(jīng)保護(hù)作用受到重視。胱天蛋白酶是一組存在于細(xì)胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，與真核細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，參與了細(xì)胞的生長、分化與凋亡調(diào)節(jié)。Jeong等[10]利用動(dòng)物模型研究EPO的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制，指出重組人EPO通過胱天蛋白酶依賴機(jī)制減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，缺氧損傷后胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的持續(xù)性激活可通過EPO減弱，EPO可通過影響胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。Zhu等[11]對(duì)167例HIE新生兒進(jìn)行研究，隨機(jī)分為EPO治療組、安慰劑組，隔日一次給予EPO (300～500 U/kg)、安慰劑治療，持續(xù)兩周，第一次注射EPO是在分娩后48 h內(nèi)；結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，EPO治療組新生兒在18個(gè)月時(shí)死亡或出現(xiàn)中重度殘疾的可能性更小。Elmahdy等[12]將30例HIE新生兒隨機(jī)分為EPO治療組及安慰劑組，結(jié)果顯示EPO治療組新生兒的腦電圖背景改善、2周后氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物減少、6個(gè)月齡大時(shí)神經(jīng)發(fā)育改善。目前，對(duì)于HIE患兒應(yīng)給予多大劑量的EPO來達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用尚在研究中。過量的EPO對(duì)骨髓造血系統(tǒng)過度刺激，可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多、血栓形成。Wu等[13]在HIE動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，每次靜脈注射1 000 U/kg 的EPO聯(lián)合亞低溫治療是安全的，其血藥濃度可以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。隨后他們?cè)贖IE新生兒中進(jìn)行了雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)選擇24例接受EPO治療的HIE新生兒及26例服用安慰劑的HIE新生兒，在1、2、3、5和7 d時(shí)分別給予1 000 U/kg的EPO及安慰劑，所有嬰兒均有中/重度腦病，并進(jìn)行了亞低溫治療；頭顱磁共振成像結(jié)果顯示，EPO治療組中/重度腦損傷、皮質(zhì)下?lián)p傷和小腦損傷的發(fā)生率低于安慰劑組，表明高劑量EPO聯(lián)合亞低溫治療HIE可減少腦損傷，且其短期運(yùn)動(dòng)能力得到提高[14]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了EPO的神經(jīng)保護(hù)作用，為EPO減輕HIE患兒腦損傷提供了有力的依據(jù)。因此，EPO有待成為改善HIE患兒腦損傷的輔助治療藥物之一。

2.2褪黑素 褪黑素是松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，其合成和分泌受到光強(qiáng)度的調(diào)節(jié)。褪黑素在神經(jīng)膠質(zhì)正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，具有抗凋亡、抗炎、抗氧化作用[15-17]。Xu 等[18]的研究表明，在缺氧缺血性腦損傷新生大鼠模型中，通過蘇木精-伊紅染色和透射電鏡觀察，褪黑素可以減輕大腦及其周圍器官的組織學(xué)損傷，減輕腦水腫，缺氧缺血性腦損傷可引起水腫相關(guān)蛋白發(fā)生顯著變化，而褪黑素可部分逆轉(zhuǎn)這些變化，這為褪黑素在神經(jīng)保護(hù)方面的作用提供了有力證據(jù)。Aly等[19]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)HIE患兒褪黑素治療的臨床療效及神經(jīng)生理后遺癥進(jìn)行評(píng)估，包括30例HIE患兒和15名健康新生兒，其中HIE患兒又被隨機(jī)分為亞低溫治療組及褪黑素聯(lián)合亞低溫治療組，褪黑素劑量為10 mg/(kg·d)，持續(xù)給予褪黑素5 d；結(jié)果顯示，與健康新生兒相比，HIE患兒的褪黑素、超氧化物歧化酶和一氧化氮水平均升高；與單獨(dú)亞低溫治療的HIE患兒相比，褪黑素聯(lián)合亞低溫治療的HIE患兒的褪黑素水平較高，而一氧化氮和超氧化物歧化酶水平降低；定期復(fù)查的腦電圖結(jié)果顯示，褪黑素聯(lián)合低體溫治療的HIE患兒癲癇發(fā)作較少，頭顱磁共振成像顯示腦白質(zhì)異常較少，提示早期應(yīng)用褪黑素治療窒息足月新生兒可以改善腦損傷。這些研究為褪黑素應(yīng)用于臨床改善HIE患兒腦損傷提供依據(jù)，但關(guān)于褪黑素在HIE患兒中的具體用法、用量仍需大量研究探索。

2.3神經(jīng)節(jié)苷脂 研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂在維持細(xì)胞膜完整性和調(diào)節(jié)大腦發(fā)育方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。孫紅娟[21]將60例HIE患兒隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組采用常規(guī)治療，如維持患兒pH值、臟器血流灌注、血糖水在正常范圍內(nèi)，確保通氣順暢、心率及血壓保持正常，降低顱內(nèi)壓，抗驚厥，消除患兒腦干相關(guān)癥狀；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療，結(jié)果顯示觀察組的行為神經(jīng)測定評(píng)分明顯高于對(duì)照組，意識(shí)、反射、吸吮能力、肌張力等恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，故提出神經(jīng)節(jié)苷脂治療HIE患兒的臨床療效顯著，能有效減輕腦細(xì)胞損害，促進(jìn)腦部功能的修復(fù)，縮短癥狀消失時(shí)間，提升患兒神經(jīng)功能[21]。目前，神經(jīng)節(jié)苷脂已逐步作為輔助治療藥物在部分HIE患兒中得到應(yīng)用。Sheng和Li[22]通過Meta分析評(píng)價(jià)單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療新生兒HIE的效果指出，單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療對(duì)改善HIE的神經(jīng)預(yù)后有積極作用；然而，與單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的不良反應(yīng)在納入的試驗(yàn)中報(bào)道較少，還應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂的安全性。

2.4枸櫞酸咖啡因 枸櫞酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物，為非選擇性腺苷受體拮抗劑，可透過血腦屏障，通過拮抗腺苷受體發(fā)揮生物學(xué)作用。有研究顯示，咖啡因早期應(yīng)用在未成熟腦組織缺氧缺血性損傷中具有一定的保護(hù)作用[23]。缺氧缺血性動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，咖啡因可減少大腦的神經(jīng)元凋亡，改善大鼠神經(jīng)解剖學(xué)損傷及遠(yuǎn)期行為學(xué)缺陷，進(jìn)而減輕缺氧缺血所致的腦損傷[24-25]。髓鞘堿性蛋白是髓鞘形成的主要蛋白質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起重要作用。徐發(fā)林等[26]利用動(dòng)物模型探索咖啡因的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血后皮質(zhì)下白質(zhì)髓鞘堿性蛋白表達(dá)量減少，腦組織腺苷A1受體及其信使RNA表達(dá)水平升高，而使用枸櫞酸咖啡因治療后髓鞘堿性蛋白表達(dá)增加，腺苷A1受體及其信使RNA表達(dá)水平下調(diào)，故認(rèn)為咖啡因可以通過下調(diào)腺苷受體表達(dá)，減輕缺氧缺血后的腦白質(zhì)損傷。Muhammad等[27]在缺血性腦卒中動(dòng)物模型中對(duì)咖啡因的炎癥調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示咖啡因可減少缺血性腦損傷，并顯著降低腫瘤壞死因子-α水平，表明咖啡因可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Schmidt等[28-30]對(duì)應(yīng)用咖啡因治療呼吸暫停的早產(chǎn)兒進(jìn)行了長期隨訪，18月齡時(shí)隨訪結(jié)果顯示咖啡因治療組的腦癱發(fā)病率及認(rèn)知延遲率較對(duì)照組低，隨訪至5歲時(shí)結(jié)果顯示咖啡因可能改善運(yùn)動(dòng)功能，隨訪至11歲的結(jié)果顯示咖啡因治療組發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑治療組低。這一結(jié)果提示，咖啡因可減少運(yùn)動(dòng)障礙，為其神經(jīng)保護(hù)作用提供依據(jù)。目前，有關(guān)咖啡因?qū)IE患兒治療效果的臨床研究較少，咖啡因使用時(shí)機(jī)及其達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用的劑量尚不明確，需要更深入的研究。

2.5維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，主要功能為調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)腸內(nèi)鈣、磷吸收和骨質(zhì)鈣化。除了對(duì)骨骼礦化的影響外，維生素D也是一種強(qiáng)效的神經(jīng)激素，在大腦中發(fā)現(xiàn)了其合成途徑中的維生素D受體和多種酶[31]，維生素D是正常神經(jīng)發(fā)育的重要組成部分。研究表明，成人維生素D缺乏與缺血性腦卒中的發(fā)展和嚴(yán)重程度有關(guān)[32]。Gupta 等[33]首次進(jìn)行了維生素D和鈣對(duì)缺血性腦卒中結(jié)局影響的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示維生素D干預(yù)組的生存率高于對(duì)照組，且維生素D干預(yù)組達(dá)到良好治療效果的比例較高。對(duì)于HIE患兒這一特殊群體，其體內(nèi)的維生素D水平較低[34]。Mutlu等[35]檢測了HIE患兒及健康新生兒的維生素D、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶及丙二醛水平，結(jié)果顯示出生后第1天HIE組患兒的超氧化物歧化酶、丙二醛水平明顯升高，維生素D水平降低；出生后第5天，HIE組患兒的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平較對(duì)照組顯著升高，維生素D水平顯著降低，表明維生素D具有神經(jīng)保護(hù)作用和抗氧化作用。目前研究指出，維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制包括神經(jīng)營養(yǎng)因子作用、鈣通道調(diào)節(jié)、減輕自由基損傷、抑制炎癥細(xì)胞因子[36]。因此，補(bǔ)充維生素D有望減輕HIE患兒腦損傷，然而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用所需的維生素D劑量及其補(bǔ)充時(shí)機(jī)尚不明確，仍需大量試驗(yàn)驗(yàn)證。目前，美國兒科學(xué)會(huì)的建議為所有健康的足月嬰兒均應(yīng)該補(bǔ)充400 IU/d的維生素D[37]。Lowe等[34]的研究顯示，在缺氧缺血性腦損傷患兒中，70%的患兒存在維生素D缺乏，雖然每天補(bǔ)充了400 IU的維生素D，但許多患兒在腦損傷后72 h內(nèi)體內(nèi)維生素D水平持續(xù)下降,提示HIE患兒維生素D的需要量可能較健康足月兒更多。為了更好地了解維生素D改變HIE結(jié)局的效果，有必要對(duì)新生兒人群進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

2.6托吡酯 托吡酯是一種天然單糖基右旋果糖硫化物。其可以拮抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸/紅藻氨酸谷氨酸受體，抑制神經(jīng)末梢釋放興奮性遞質(zhì)谷氨酸，谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮毒損傷是缺氧缺血性腦損傷的主要發(fā)病機(jī)制之一，因此理論上托吡酯被認(rèn)為對(duì)缺氧缺血性腦損傷具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[38]。Filippi等[39]短期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)為探索托吡酯聯(lián)合亞低溫治療可能的神經(jīng)保護(hù)作用提供了依據(jù)。之后他們的研究表明，給予HIE患兒托吡酯治療是安全的，且與單獨(dú)亞低溫治療的患兒相比，托吡酯聯(lián)合亞低溫治療的HIE患兒癲癇發(fā)生率降低[40]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心雙盲試驗(yàn)也表明，與單獨(dú)亞低溫治療的HIE患兒相比，聯(lián)合托吡酯治療的HIE患兒癲癇發(fā)生率較低[41]。這表明，托吡酯可能降低HIE患兒繼發(fā)性癲癇的發(fā)生率，進(jìn)而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)于托吡酯在HIE患兒中的安全用量仍需更多的臨床研究。

2.7中藥 中藥歷史悠久，安全性高，在臨床疾病治療中應(yīng)用廣泛。有研究指出，部分中藥(黃芪、三七、紅花等)具有神經(jīng)保護(hù)作用，可改善HIE患兒臨床癥狀、減少細(xì)胞凋亡、降低器官功能障礙發(fā)生率[42-44]。如黃芪含有黃酮類化合物、揮發(fā)油及多糖等各種成分，且具有抗菌、抗病毒、抗過敏等藥理作用[45]。余艾霞和張運(yùn)歡[42]使用黃芪注射液對(duì)100例HIE患兒進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，HIE患兒的意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間、原始反射恢復(fù)時(shí)間和肌張力恢復(fù)時(shí)間縮短，神經(jīng)行為評(píng)分明顯升高，表明黃芪注射液治療HIE具有較好的臨床療效,可明顯改善HIE癥狀、體征，降低血清神經(jīng)、炎癥及氧化應(yīng)激因子水平。三七含有多種化學(xué)成分，主要有效成分為三七皂苷和人參皂苷類，三七皂苷R1是中藥三七的提取物。王巖[43]通過三七皂苷R1對(duì)新生鼠缺血缺氧性腦病的保護(hù)作用及其機(jī)制的初步研究發(fā)現(xiàn)，在缺血缺氧損傷中，三七皂苷R1一方面通過雌激素受體調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來發(fā)揮對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的保護(hù)作用；另一方面，三七皂苷R1能夠抑制1，4，5-三磷酸肌醇受體介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，明顯減少缺血缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。紅花黃色素是紅花發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。王曉麗等[44]研究了紅花黃色素對(duì)大鼠缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，指出紅花黃色素通過降低腦組織中的丙二醛、一氧化碳水平，升高血漿超氧化物歧化酶水平而發(fā)揮作用。中藥在神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮作用的有效成分是目前研究的重要方向，今后需進(jìn)一步探索。

3 小 結(jié)

改善HIE患兒的預(yù)后，尤其是腦損傷程度嚴(yán)重的患兒，是臨床治療中亟須解決的難題。目前，具有神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)藥物在動(dòng)物模型中進(jìn)行了大量研究，臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，部分藥物已逐步應(yīng)用于臨床。在廣泛的臨床應(yīng)用之前，需要進(jìn)行大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以證明這些療法的安全性和有效性。對(duì)于HIE患兒，最佳的治療方案可能要根據(jù)患兒腦損傷的嚴(yán)重程度及全身狀況來制訂。隨著越來越多治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，期待新的神經(jīng)保護(hù)和治療策略在臨床得到廣泛應(yīng)用。