張浩榆，陳 力△，劉硯韜

（1．四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2．四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，四川 成都 610041； 3．出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041）

流行性感冒（簡稱流感）是由流行性感冒病毒（簡稱流感病毒）引起的急性呼吸道傳染病，發(fā)病率高、傳染性強、傳播迅速，易爆發(fā)、流行和大流行［1］。重度流感甚至?xí)?dǎo)致患者死亡，部分患者會因流感病毒引發(fā)肺炎和阻塞性喉氣管炎，會增加致死率。接種流感疫苗是當(dāng)今控制流感發(fā)生、流行的主要手段。2018年2月，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議在2018年至2019年北半球流感季節(jié)使用四價疫苗［2］。本研究中采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對四價流感疫苗進行不良反應(yīng)（ADR）信號檢測，為其安全使用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料來源

收集美國食品和藥物管理局（FDA）及疾病控制和預(yù)防中心（CDC）創(chuàng)建的疫苗不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)（VAERS）數(shù)據(jù)庫中自2013年四價疫苗上市至2018年的數(shù)據(jù)。檢索數(shù)據(jù)庫中相關(guān)疫苗，搜索到VAX-TYPE為FLU4，F(xiàn)LUC4，F(xiàn)LUR4，F(xiàn)LUN4的9種疫苗。將報告中的首選術(shù)語（PT）按WHO藥品ADR術(shù)語集累及的系統(tǒng)編碼，以及同義PT排重，避免后續(xù)統(tǒng)計中出現(xiàn)重復(fù)統(tǒng)計的錯誤。

1．2 方法

目前，國內(nèi)外常用ADR信號檢測方法主要為比例失衡法，即在1個包含所有報告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)某特定藥物事件組合（DEC）明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，且達到了一定標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為產(chǎn)生了1個信號［3］。比例失衡法均采用四格表（表1），在此基礎(chǔ)上再進行不同方式計算。比例失衡法可分為頻數(shù)法和貝葉斯法，其中頻數(shù)法包括報告比值比（ROR）法、比例報告比值比（PRR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)（MHRA）法［4］。

表1 四格表

ROR：是一種對志愿報告數(shù)據(jù)作不相稱測定的方法，為暴露于某一種藥物的AE比值與在未暴露于該藥的情況下出現(xiàn)的AE比值之比。ROR的判定標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)ROR-1．96標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE）大于1，則可判斷藥物與事件有關(guān)聯(lián)，即提示生成1個信號，若相反則判定無關(guān)聯(lián)。使用ROR法時應(yīng)同時滿足以下條件，則挖掘到的結(jié)果可算作1個信號。1）報告數(shù)不少于3，若不良事件的發(fā)生數(shù)小于3，對于整個信號存在與否的判斷意義不大，故進行1次篩選時剔除了小于3的不良反應(yīng)事件；2）ROR的95%CI下限大于1。此方法目前應(yīng)用于荷蘭藥物警戒中心和法國藥物警戒（PV）數(shù)據(jù)庫［5-6］。

PRR：是早期對自發(fā)呈報系統(tǒng)進行定量分析的方法，通過分析暴露于某一藥品的不良反應(yīng)事件（ADE）比值與在未暴露于該藥的情況下出現(xiàn)的ADE比值之比來確定某種藥品的某種ADE在95%CI時的發(fā)生率，如果95%CI下限大于1，提示生成1個信號。其可用的先決條件是，方格中的四因素a，b，c，d都必須有對應(yīng)報告。該方法目前應(yīng)用于英國處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（PEM）［7-9］。

1．3 數(shù)據(jù)處理

篩選出報告數(shù)大于3的PT，記錄篩選出的PT報告數(shù)，作為表1中的a值，并從表中找出所有篩選出的PT在四格表中a，b，c，d值，并計算相應(yīng)ROR值、PRR值和95%CI下限。

表2 四價流感疫苗二次篩選后的ADR信號（PT排序）

表3 四價流感疫苗二次篩選后的ADR信號（以95%CI ROR排序）

2 結(jié)果

2．1 ADR信號結(jié)果

共得到目標(biāo)疫苗相關(guān)ADR事件83 833例，采用ROR法和PRR法進行計算，共得到ADR信號357個，其中ROR值、PRR值均重合。以a＞3且95%CIROR＞1為條件信號進行篩選，除去與疫苗本身無關(guān)的信號，得到222個ADR信號。再按PT排序，取強度前50名的信號詳見表2，其中47個未在四價流感疫苗說明書中出現(xiàn)。同法按照ROR值得95%CI下限排序篩選，按ROR值的95%CI下限排序的四價流感疫苗信號強度前50位的ADR信號，詳見表3。

2．2 ADE信號累及系統(tǒng)器官

將上述二次篩選后有信號的PT及其在WHO藥品ADR術(shù)語集累及的系統(tǒng)相對應(yīng)。在FDA上收集到賽諾菲公司生產(chǎn)的3種流感疫苗（Fluzone，Afluria，F(xiàn)luzone Intradermal Quadrivalent），葛蘭素史克生產(chǎn)的2種疫苗（Fluarix，F(xiàn)lulaval Quadrivalent），賽克魯斯生產(chǎn)的Flucelvax Quadrivalent的說明書，整理并對比所有說明書描述過的ADR。結(jié)果見表4。

3 討論

在FDA網(wǎng)站上收集到部分說明書，新的ADR信號中，可能存在與未收集到的說明書重合部分。表2反映了該疫苗ADR發(fā)生次數(shù)，可見，發(fā)生率較高的ADR信號多為全身性損害。與四價流感疫苗說明書上的ADR進行對比，皮膚、用藥部位及全身性損害的ADR信號大致與說明書相同。注射四價流感疫苗后，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意觀察接種者接種部位的瘙癢、腫脹等反應(yīng)，以及出現(xiàn)的全身性損害。

由表3可見，相關(guān)性最高的ADR主要集中在肌肉與骨骼肌損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害和全身性損害，和以PT排序后得到的ADR信號相比，肌肉與骨骼肌系統(tǒng)的ADR信號明顯增多，表明接種流感疫苗后的特征性ADR主要是肌肉與骨骼肌系統(tǒng)的損害。表2中出現(xiàn)的面部器官腫脹在表3中也重復(fù)出現(xiàn)，表明接種該疫苗后出現(xiàn)的顏面部外周神經(jīng)損傷值得關(guān)注。

由表4可見，說明書與上市后采集到的ADR幾乎未涉及肌肉與骨骼肌系統(tǒng)、胃腸道損害、視力損害等，若接種該疫苗后出現(xiàn)上述情況應(yīng)多關(guān)注。與疫苗說明書相比，完全未出現(xiàn)的ADR信號有73個，未被收納的信號主要集中在全身性損害、中樞及外周外周神經(jīng)損害、肌肉與骨骼肌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，這也與上市后的ADR分布情況一致，說明現(xiàn)有說明書ADR采集有一定局限性，不夠完整。

需要注意的是，本研究中定量信號檢測方法產(chǎn)生的ADR信號是基于報告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)，并不代表該疫苗與ADR間必然的因果聯(lián)系，且ROR所反映的信號強度均不高，還需要在未來的臨床工作中更多地收集與上報，完善數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)。盡管本研究的樣本基數(shù)龐大，但也存在一定的局限性。美國VAERS也存在數(shù)據(jù)缺失較多、格式不規(guī)范的情況。中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)暫時無法獲得，且四價流感疫苗在中國的覆蓋率遠遠不如歐美地區(qū)，因此加大了在國內(nèi)收集四價流感疫苗不良事件的難度。本研究中數(shù)據(jù)主要反映了歐美人種的不良事件統(tǒng)計情況，但可暫時為亞洲人群提供參考。建議臨床接種流感疫苗后進行觀察，以便收集新的ADR，以及避免嚴(yán)重ADR事件的發(fā)生。