劉開淵

2型糖尿病是臨床上最常見的慢性代謝性疾病，長期的血糖升高會影響患者的整體機能，帶來一系列的并發(fā)癥如糖尿病足、糖尿病眼病等[1,2]。近年來發(fā)現(xiàn)，除這些常見并發(fā)癥外2型糖尿病患者癌癥發(fā)生率也顯著高于健康人群，其中以肝癌和結(jié)直腸癌癌等代謝、消化相關(guān)的腫瘤最常見[3,4]。有研究者推測高水平的血糖和慢性炎癥是導(dǎo)致癌癥發(fā)生率升高的主要原因[4]。對糖尿病患者血清癌癥指示物進行檢測一方面有助于了解癌癥與2型糖尿病之間的聯(lián)系，另一方面也可以輔助2型糖尿病患者的癌癥篩查。為進一步了解2型糖尿病和肝癌之間的聯(lián)系，本研究擬探討肝癌血清標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)與血脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性，為糖尿病患者的癌癥預(yù)防提供數(shù)據(jù)支持。

1.資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO指南中對2型糖尿病診斷；有完善的病歷記錄；排除腫瘤和其他嚴(yán)重并發(fā)癥；患者及家屬知情同意。選取同期進行健康體檢人群100例作為對照組。糖尿病足患者男性95例，女性105例，年齡(60.8±12.1)歲；對照組男性52例，女性48例，年齡(58.9±11.1)歲，兩組間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組均于清晨空腹采血，使用ELISA試劑盒(上海生工生物)對血樣中AFP水平進行測定。采用全自動生化分析儀(日立診斷，3100)對血樣中C肽、血糖、血脂等指標(biāo)進行測定。采用HPLC對血樣中HbAlc水平進行測定。

2.結(jié)果

2.1 兩組間各指標(biāo)比較 糖尿病組患者血清AFP、FBG、2hPG、LDL高于健康對照組，而糖尿病組患者血清HDL水平顯著低于健康對照組(t=5.23，20.32，13.71，6.67，10.25，2.70，10.94，12.83；P<0.05)，見表1。

表1 兩組間各指標(biāo)比較

2.2 糖尿病患者血清AFP水平與代謝指標(biāo)相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)分析顯示糖尿病組患者中血清AFP水平與HbAlc、FBG、2hPG正相關(guān)，C0負相關(guān)(r=0.28，0.17，0.11，-0.18；P<0.05),見表2。

表2 糖尿病患者血清AFP水平與代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 多元回歸分析 多元逐步回歸分析顯示糖尿病患者中，HbAlc和C0是影響血清AFP的主要因素(β=1.19，-0.88；P<0.05),見表3。

表3 血清AFP多元回歸分析

3.討論

2型糖尿病是由于患者胰島素分泌缺陷導(dǎo)致的以慢性高血糖為主要臨床特征的代謝性疾病。除高血糖癥狀外，糖尿病患者常并發(fā)其他疾病如心血管疾病、糖尿病腎病等，近年來發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)腫瘤概率也顯著升高[5]。其原因一方面是2型糖尿病患者胰島素抵抗、慢性炎癥和氧化應(yīng)激失衡參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，另一方面腫瘤導(dǎo)致的營養(yǎng)不良和化療治療也會影響患者的血糖控制[4]。流行病學(xué)顯示，2型糖尿病并發(fā)的腫瘤中以消化道腫瘤最常見包括直腸癌、肝癌和胃癌等[6]。Wainwright等[7]，稱肝癌的發(fā)生與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，2型糖尿病是肝癌發(fā)生的獨立危險因素。Liu等[8]通過構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)認為2型糖尿病患者特異性高表達的幾個基因可能是導(dǎo)致患者肝癌高發(fā)的原因。Di等[9]卻認為相反是肝癌患者的治療過程導(dǎo)致2型糖尿病的高發(fā)。因此，我們認為對2型糖尿病患者血清腫瘤標(biāo)志物進行檢測有助于我們了解糖尿病和肝癌之間的聯(lián)系。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤診斷和篩查的常用檢測指標(biāo)，在2型糖尿病中考察腫瘤標(biāo)志物的表達水平一方面有助于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)，另一方面可以對糖尿病患者并發(fā)腫瘤的生理原因提供一定的了解和數(shù)據(jù)支持。已有研究者對2型糖尿病患者血清癌癥篩查指標(biāo)如CA19-9、CEA等表達水平進行研究。發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者血清中CA19-9、CEA與健康對照比較存在顯著升高且與血糖指標(biāo)正相關(guān)[10]。然而，CA19-9和CEA多用于胃癌的篩查。除胃癌外，2型糖尿病還與肝癌等其他消化道腫瘤存在密切聯(lián)系。甲胎蛋白(AFP)是一種在胚胎發(fā)育期間高表達的糖蛋白但在出生后則快速降低，一般低于10ng/ml[11]。在慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者中血清的AFP會異常升高，尤其是在肝癌患者血清中AFP呈現(xiàn)顯著提高，是肝癌篩查中的常用指標(biāo)[11]。本研究希望通過分析2型糖尿病患者血清AFP水平和代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，了解糖尿病與肝癌發(fā)生之間的聯(lián)系。

本研究證實，糖尿病患者血清AFP、FBG、2hPG、LDL高于健康對照組而HDL低于對照組(P<0.05)。證實，糖尿病患者除血糖異常外確實存在肝臟異常，提示糖尿病患者發(fā)生肝硬化或肝癌的風(fēng)險顯著增加。但值得注意的是一般情況認為血清中AFP濃度高于400ng/ml的情況下我們才可以比較確定的判斷為惡性肝癌，當(dāng)以血清AFP濃度為200ng/ml作為診斷閾值時誤診率就會升高[12]，即便是慢性肝炎也會有20ng/ml左右的血清AFP表達水平[13]，表明在本研究中所納入的樣本中，2型糖尿病患者僅表現(xiàn)出一定的肝損傷。采用Spearman相關(guān)分析顯示血清AFP水平與HbAlc、FBG、2hPG正相關(guān)，C0負相關(guān)，表明糖尿病患者甲胎蛋白水平異常與糖尿病患者本身的代謝異常存在聯(lián)系。最后，使用多元逐步回歸分析考察不同指標(biāo)是否為糖尿病患者血清AFP水平異常因素，發(fā)現(xiàn)HbAlc和C0是影響血清AFP的主要因素。HbAlc是血紅蛋白在糖尿病患者高血糖微環(huán)境中不可逆糖基化的產(chǎn)物，其濃度可以直接反映患者的血糖控制情況[14]。HbAlc水平與血清AFP正相關(guān)提示糖尿病患者血糖控制情況直接影響其AFP水平。C肽是胰島素原經(jīng)水解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，可以反映胰島素的生成量[15]。糖尿病患者C肽水平高于正常人，而不同血糖濃度控制的糖尿病患者的C肽無明顯差異[16]。因此，糖尿病患者C肽質(zhì)量濃度降低也是血糖控制不佳結(jié)果，C0水平與血清AFP負相關(guān)，進一步證實血糖控制狀態(tài)是影響血清AFP的主要原因。

綜上所述，2型糖尿病患者血清AFP水平高于常人，顯示其肝癌風(fēng)險較高，血糖水平控制不佳可能是導(dǎo)致這一風(fēng)險的原因。