周吉銀，李紅英

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會辦公室，江蘇 蘇州 215006)

一批有潛力的抗新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019)藥物已開展臨床試驗，臨床醫(yī)療隊在國家衛(wèi)健委及抗疫指揮部專家組統(tǒng)計籌劃下，制定并不斷更新至最新第七版的專項治療指南和用藥手冊。除提供對癥、基本生命支持外，也開展了大量藥物臨床試驗，如瑞德西韋、阿巴妥爾等。在大量危重患者無有效藥物的情形下，拓展性臨床試驗(Extended clinical trial,也稱為同情用藥)可能使部分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者獲得臨床試驗用藥物的機(jī)會。應(yīng)鼓勵符合拓展性臨床試驗的企業(yè)積極開展，便于危重患者尋求拓展性臨床試驗機(jī)會，但受試者同時也將面臨相應(yīng)的風(fēng)險。拓展性臨床試驗在我國尚屬新生事物，雖已有原則性規(guī)定，但未形成明確規(guī)范，難以及時落地，對倫理委員會審查更是一種挑戰(zhàn)。拓展性臨床試驗，從科學(xué)性和患者自主權(quán)角度能得到倫理學(xué)的正當(dāng)辯護(hù)。目前具體操作規(guī)范缺乏，如何平衡受試者權(quán)益保護(hù)和拓展性臨床試驗的風(fēng)險控制是必須面對的難題。疫情狀態(tài)下，開展拓展性臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立明確的受試者知情同意、倫理審查、動態(tài)監(jiān)測、隨時叫停的風(fēng)險控制程序。

新型冠狀病毒肺炎危重患者無有效治療手段時，可申請臨床試驗之外使用臨床試驗用的化學(xué)藥物、生物制品或醫(yī)療器械。拓展性臨床試驗涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌癥、罕見病等。臨床試驗用藥物的安全性和有效性還有待驗證，拓展性臨床試驗可能對受試者無作用，甚至發(fā)生非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件[1]。拓展性臨床試驗與試驗性治療(Experimental treatment,又稱創(chuàng)新性治療)有一些共同點，但其差異也非常明顯[2]。在暫時沒有較好的醫(yī)療產(chǎn)品時，拓展性臨床試驗應(yīng)該被視為受試者參加臨床試驗之后的妥善安排。

1 我國拓展性臨床試驗現(xiàn)狀

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[3]，指出“(七)支持拓展性臨床試驗。對正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫(yī)療器械，經(jīng)初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經(jīng)知情同意后可在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他患者，其安全性數(shù)據(jù)可用于注冊申請。”首次引入拓展性臨床試驗，是我國拓展性臨床試驗規(guī)范逐步形成和發(fā)展的開端。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年12月15日發(fā)布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》(以下簡稱《管理辦法》)，第二條規(guī)定：“拓展性同情使用臨床試驗用藥物是指在一些情況下，患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物時，允許在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者。拓展性同情使用臨床試驗用藥物是臨床試驗的一種形式，也稱拓展性臨床試驗。”《管理辦法》較為詳細(xì)的規(guī)定了拓展性臨床試驗的目標(biāo)人群、適用情形、申請人和適用程序等。目前該規(guī)定自征求意見結(jié)束后并未正式頒布。2020年3月14日國家藥品監(jiān)督管理局和國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗管理規(guī)定(試行)》。

《中華人民共和國藥品管理法》最新版本已于2019年12月1日正式施行?！端幤饭芾矸ā返诙龡l規(guī)定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者。”雖然明確了使用藥物的條件為“正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物”，但適用對象局限于“在開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”，并且規(guī)定中未對拓展性臨床試驗的申請人、申請程序、監(jiān)管及責(zé)任承擔(dān)等后續(xù)問題進(jìn)行明確。參加拓展性臨床試驗的受試者常是危重患者，不同于臨床試驗受試者；臨床試驗用藥物的有效性尚不確定。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)建立完善的申請、審批及監(jiān)管程序，確保受試者的知情同意等相關(guān)權(quán)益，保障用藥的安全性和有效性。

2 美國拓展性臨床試驗經(jīng)驗

美國法律法規(guī)規(guī)定了拓展性臨床試驗條款。拓展性臨床試驗在多數(shù)情況下由制藥企業(yè)或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請，其主要目的是使用尚未上市藥物對受試者進(jìn)行診斷、治療，并非獲取臨床試驗數(shù)據(jù)。拓展性臨床試驗有別于臨床試驗，其受試者一般不符合臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)，或在臨床試驗結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。拓展性臨床試驗在國際上已踐行多年，積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗。美國、英國、加拿大、德國等國相繼確立了拓展性臨床試驗，承認(rèn)其合法化。27個歐洲國家(或地區(qū))中17個已頒布拓展性臨床試驗的法規(guī)和程序。如澳大利亞申請拓展性臨床試驗需兩名安寧醫(yī)師提供證明，目的是避免拓展性臨床試驗的濫用。

2.1 美國法規(guī)

美國是最早建立拓展性臨床試驗制度的國家，從20世紀(jì)60年代至今，經(jīng)不斷修改補(bǔ)充，已形成了一個完善的體系。2016年6月，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)又頒發(fā)3個拓展性臨床試驗指南，即《以治療目的的試驗用藥物同情使用相關(guān)問題解答指南》《有關(guān)試驗用藥物收費的相關(guān)問題指南》和《單個患者同情使用申請F(tuán)DA3962表格》，進(jìn)一步細(xì)化和規(guī)定了拓展性臨床試驗[4]。《21世紀(jì)治愈法案》也于2016年12月出臺，修訂了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&CA)新增第561A條“試驗用藥物的擴(kuò)大使用要求”。要求制藥企業(yè)在網(wǎng)站公開發(fā)布拓展性臨床試驗計劃，為病?；蚣毙柚委煹幕颊咛峁┩卣剐耘R床試驗，只允許招募符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者。

2.2 類別

醫(yī)生提出申請，應(yīng)按照要求填寫申請表，并獲得制藥企業(yè)的授權(quán)信。拓展性臨床試驗還應(yīng)獲倫理委員會的批準(zhǔn)，并得到受試者的知情同意。向FDA提出申請拓展性臨床試驗的符合條件為：患有嚴(yán)重或危及生命的疾病，無同等療效或滿意的用于診斷、監(jiān)測或治療疾病的其他方法，又無法參加臨床試驗，該醫(yī)療產(chǎn)品帶來的風(fēng)險小于潛在受益，受試者使用該醫(yī)療產(chǎn)品不影響該產(chǎn)品臨床試驗后的上市[1]。

基于拓展性臨床試驗的受試者數(shù)量，分為3種類型：單個受試者、中等數(shù)量受試者、大量受試者。不同患者數(shù)量是3種類型的最大區(qū)別，并有不同適用條件：針對單個受試者還包括緊急使用的情況；中等數(shù)量受試者，多于1例受試者且無臨床試驗正在開展；大量受試者，常發(fā)生于臨床試驗完成后到上市許可之間。3種類型的申請標(biāo)準(zhǔn)不同[5]，其準(zhǔn)入方式審批所需時間也不同，以便受試者能及時獲取藥物[6]。

2.3 分類申請及其程序

美國醫(yī)生(研究者)有權(quán)向FDA申請給某個無藥可治的患者參加拓展性臨床試驗，只要制藥企業(yè)愿意提供該藥物。如果獲得批準(zhǔn)，申請將被分配一個號碼。醫(yī)生需要將此號碼提供給制藥企業(yè)，以便制藥企業(yè)將藥物郵寄給醫(yī)生。

醫(yī)生可替患者申請拓展性臨床試驗，獲FDA批準(zhǔn)的步驟包括：受試者必須了解該藥物并同意使用該藥物治療；醫(yī)生必須經(jīng)授權(quán)方可用該藥物治療患者，且有義務(wù)監(jiān)控和向FDA報告受試者對該藥物的使用情況；醫(yī)院倫理委員會必須審查并給出拓展性臨床試驗的建議(緊急情況下醫(yī)生可能先治療患者，隨后立即向倫理委員會補(bǔ)交審查資料)；制藥企業(yè)必須免費提供該藥物(除非制藥企業(yè)向FDA申請后并獲FDA同意其收取成本費)；FDA允許藥物從制藥企業(yè)到醫(yī)生的轉(zhuǎn)移。

2.4 制藥企業(yè)責(zé)任

FDA規(guī)定的藥物臨床試驗中制藥企業(yè)和醫(yī)生的責(zé)任同樣適用于拓展性臨床試驗。FDA界定了拓展性臨床試驗制藥企業(yè)需承擔(dān)的職責(zé)，以確保受試者權(quán)益和安全。制藥企業(yè)需向FDA報告藥物不良反應(yīng)，確保通過倫理審查、受試者知情同意和保存記錄等；負(fù)責(zé)提交年度進(jìn)展報告，以定期審查藥物安全性；保持拓展性臨床試驗申請在有效期內(nèi)，保留完整的藥物分發(fā)記錄等；完整的藥物分發(fā)記錄和完整、準(zhǔn)確的病歷記錄應(yīng)保存至藥物的上市許可批準(zhǔn)后2年，若藥物未申請上市或未獲批準(zhǔn)上市，病歷記錄保留至試驗終止和得到FDA通知后2年。

2.5 嚴(yán)格監(jiān)管

拓展性臨床試驗的主要目的是保障受試者權(quán)益，受試者有選擇權(quán)和公平參與權(quán)。在拓展性臨床試驗申請和實施期間，F(xiàn)DA有權(quán)監(jiān)管，可暫停拓展性臨床試驗。FDA通過審評藥物的嚴(yán)重不良事件和年度報告，判斷是否可繼續(xù)拓展性臨床試驗。

2.6 數(shù)據(jù)

拓展性臨床試驗有助于早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。參加拓展性臨床試驗的受試者患病更嚴(yán)重、更復(fù)雜等，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率更高。拓展性臨床試驗期間受試者可能發(fā)生相對罕見的不良反應(yīng)，可進(jìn)一步補(bǔ)充臨床試驗的安全性信息。拓展性臨床試驗并非為獲取藥物的安全性和有效性信息，雖獲得的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)有限，有助于分析該藥物全生命周期風(fēng)險受益比，也累積了罕見疾病的治療經(jīng)驗[7]。

2.7 費用

制藥企業(yè)可對拓展性臨床試驗受試者收費，收取的費用包括原材料、人力、設(shè)備等生產(chǎn)成本和運(yùn)輸成本，以及監(jiān)督拓展性臨床試驗的成本等其他管理費用。但收費必須事先取得FDA的收費批準(zhǔn)，收費期限為獲得收費授權(quán)的1年內(nèi)，到期可申請延長。FDA可撤銷書面收費授權(quán)，制藥企業(yè)也可主動選擇免費提供藥物。

3 對我國拓展性臨床試驗的啟示

《藥品管理法》第二十三條有關(guān)拓展性臨床試驗的適用對象范圍較小，也未規(guī)定緊急情況，也未明確申請人，也未規(guī)定申請需提交資料及是否包含有關(guān)藥物安全性、有效性的初步數(shù)據(jù)，未明確“經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益”的判斷標(biāo)準(zhǔn)和倫理審查的程序和原則，知情同意的告知義務(wù)等尚待詳細(xì)的落地措施。上述有些問題已在《管理辦法》中有了初步規(guī)定，但其并未頒發(fā)。

3.1 完善法規(guī)

應(yīng)及時續(xù)訂《藥品管理法實施條例》，針對《藥品管理法》第23條拓展性臨床試驗給出詳細(xì)說明，國家藥品監(jiān)督管理局也應(yīng)發(fā)布《管理辦法》的第2次征求意見稿或終稿。明確申請程序、倫理審查、知情同意、受試者登記、數(shù)據(jù)使用、收費、不良反應(yīng)報告等詳細(xì)規(guī)定。也應(yīng)明確適用拓展性臨床試驗受試者的緊急使用和條件，避免拓展性臨床試驗的濫用濫批，以確保其有效申請。禁止制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或研究者等利用拓展性臨床試驗謀取私利，從源頭上保護(hù)受試者權(quán)益。

3.2 明確分類

《管理辦法》第三條規(guī)定：“拓展性臨床試驗的目標(biāo)人群是患有危及生命或嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量需早期干預(yù)且無有效治療手段的疾病的患者?！钡谒臈l規(guī)定：“下列情況可考慮使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者：(一)患者因不符合試驗入組/排除標(biāo)準(zhǔn)而不能參加新藥注冊臨床試驗；(二)因地域或時間限制等原因無法參加新藥注冊臨床試驗；(三)注冊臨床試驗已經(jīng)結(jié)束但該研究藥物尚未獲批在中國上市，且已有的研究數(shù)據(jù)初步顯示該藥在中國擬注冊適應(yīng)證人群中可能的有效性和安全性?！睘楦帽Ｗo(hù)我國拓展性臨床試驗受試者權(quán)益，可參考美國拓展性臨床試驗的分類，分為單個受試者，中等數(shù)量受試者和大量受試者的拓展性臨床試驗。

3.3 明確申請人

《藥品管理辦法》第二十三條未明確規(guī)定申請人，根據(jù)僅限于開展臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，可理解為制藥企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者提出申請?！豆芾磙k法》第五條規(guī)定拓展性臨床試驗的申請人限于藥品注冊申請人，常指制藥企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)。藥品注冊申請人向國家藥品監(jiān)督管理局申請開展拓展性臨床試驗，獲得批準(zhǔn)后方可實施。藥品注冊申請人雖熟悉藥物的作用，并不如醫(yī)生熟悉患者的病理和體征。美國、加拿大和英國等國家都將申請人規(guī)定為患者的醫(yī)生。由患者的醫(yī)生作為申請人更合理，醫(yī)生較熟悉患者病情，又具有專業(yè)性，了解相關(guān)藥物與患者體質(zhì)的適配度，并能全面考慮藥物對不同患者的不良反應(yīng)。

3.4 申請程序

應(yīng)規(guī)范拓展性臨床試驗的審批程序。《藥品管理法》未明確由哪個部門進(jìn)行審查，從拓展性臨床試驗的屬性判斷，拓展性臨床試驗是臨床試驗的延伸，主要涉及研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會和研究者，最高評審機(jī)構(gòu)是國家藥品監(jiān)督管理局?！豆芾磙k法》規(guī)定接受拓展性臨床試驗申請的機(jī)構(gòu)是國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。在臨床試驗用藥物已取得一定的安全性和有效性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，來決定是否批準(zhǔn)拓展性臨床試驗申請。在拓展性臨床試驗的整個過程中，通過嚴(yán)格、實時的監(jiān)管，確保受試者的知情同意等權(quán)益，以及過程的公開、透明，保障用藥安全，并在同類產(chǎn)品上市后停止提供拓展性臨床試驗的非上市藥物。

《管理辦法》第九條規(guī)定：“注冊申請人應(yīng)提交申請資料，包括原注冊臨床試驗申請或上市申請受理號、申請拓展性同情使用臨床試驗用藥物的背景及給藥方案、前期臨床試驗總結(jié)等?！背醪揭?guī)定拓展性臨床試驗的申請資料。應(yīng)根據(jù)患者的不同情形做出區(qū)分，針對危重患者或不宜長期等待審批結(jié)果的情形，應(yīng)提供電話、郵件、線上等更簡潔方法進(jìn)行申請、審批與答復(fù)，在注重患者風(fēng)險受益平衡的基礎(chǔ)上，建立快速、有效的拓展性臨床試驗申請程序，使受試者能快速獲得所需藥物。

3.5 明確各方責(zé)任

制藥企業(yè)在具備藥物警戒能力的前提下，給患者提供拓展性臨床試驗以增加其治療選擇，縮短其等待藥物上市的時間，及時滿足用藥需求。還應(yīng)優(yōu)先保證臨床試驗中受試者的順利入組，加快藥物上市，造福廣大患者。此外，確保安慰劑組受試者在臨床試驗結(jié)束繼續(xù)用該藥物治療。拓展性臨床試驗受試者的安全性數(shù)據(jù)也應(yīng)納入安全性評價，有助于及時發(fā)現(xiàn)藥物的不安全性信號。

在監(jiān)管與責(zé)任承擔(dān)中，需要充分發(fā)揮制藥企業(yè)和研究者的作用。由研究者判斷患者是否有必要參加拓展性臨床試驗，幫助符合條件的患者申請拓展性臨床試驗；制藥企業(yè)則應(yīng)向研究者提供藥物及其安全性報告、進(jìn)展報告，有助于幫助研究者評估患者使用藥物的風(fēng)險受益比，充分保障受試者的知情同意權(quán)。拓展性臨床試驗期間，制藥企業(yè)和研究者均有報告藥物不良反應(yīng)的義務(wù)。

制藥企業(yè)應(yīng)制定拓展性臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并培訓(xùn)研究者。也要詳細(xì)制定高風(fēng)險藥物的風(fēng)險管理措施。制藥企業(yè)應(yīng)與研究者充分交流，并監(jiān)管過程。及時按規(guī)定上報嚴(yán)重不良事件，特別是可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。若拓展性臨床試驗超過1年，要提交年度進(jìn)展報告。結(jié)束后要撰寫總結(jié)報告，分析不安全性信號。

與臨床試驗依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者不同，參加拓展性臨床試驗受試者的并發(fā)癥更多、病情更嚴(yán)重、合并用藥更復(fù)雜。研究者根據(jù)已有臨床試驗的安全性、有效性數(shù)據(jù)和患者疾病史，綜合評估試驗藥物的潛在風(fēng)險受益比，若可能受益大于風(fēng)險，研究者充分知情同意受試者。研究者要做好藥物的分發(fā)、記錄使用信息和不良反應(yīng)、存檔資料等工作。拓展性臨床試驗過程中，研究者根據(jù)受試者情況做出決策要承擔(dān)一定的風(fēng)險，受試者應(yīng)得到應(yīng)有的風(fēng)險警示并承擔(dān)一定的風(fēng)險。受試者應(yīng)根據(jù)知情同意書要求，服從拓展性臨床試驗的相關(guān)規(guī)定。

3.6 保障受試者權(quán)益

在拓展性臨床試驗過程中最需要保護(hù)受試者安全，在允許研究者主動申請的情況下，倫理委員會的審查是必要的。受試者知情同意、藥物不良反應(yīng)報告等也是保護(hù)受試者的重要手段。避免受試者不必要的暴露傷害，也要避免不必要的醫(yī)療糾紛和拓展性臨床試驗的濫用。

3.7 應(yīng)鼓勵開展

臨床試驗用藥物數(shù)量常定量制造，為滿足拓展性臨床試驗受試者的需求不得不制造更多藥物，需花費更多時間和資金成本。在提交拓展性臨床試驗申請、臨床試驗管理、準(zhǔn)備向國家藥品監(jiān)督管理局報告嚴(yán)重不良事件、年度進(jìn)展報告、總結(jié)報告等方面需資金和時間成本[8]。雖FDA拓展性臨床試驗可以向受試者收費，但絕大部分企業(yè)為受試者免費提供藥物[4]。我國應(yīng)鼓勵制藥企業(yè)開展拓展性臨床試驗，在規(guī)范申請審批下，盡早惠及需參加拓展性臨床試驗的患者。

4 審查要點

目前,僅美國、意大利、西班牙等少數(shù)國家要求拓展性臨床試驗必須通過倫理委員會的審查。強(qiáng)制拓展性臨床試驗通過倫理審查，因為拓展性臨床試驗涉及危重患者使用未經(jīng)證實的臨床試驗用藥物，需評估風(fēng)險受益比。倫理委員會審查拓展性臨床試驗申請，針對性出具倫理批件/意見，包括可行性建議和具體指導(dǎo)。拓展性臨床試驗受試者及其家屬面臨關(guān)乎生命的選擇時，為了避免其作出沖動的決定，應(yīng)由倫理委員會審查拓展性臨床試驗的合理性，以保障受試者權(quán)益。對尚無充分臨床試驗證據(jù)、風(fēng)險高、不確定性大、影響因素眾多的單個患者做出臨床抉擇和倫理審查，對研究者和倫理委員會都是巨大挑戰(zhàn)。

《藥品管理法》第二十條規(guī)定：“開展藥物臨床試驗，應(yīng)當(dāng)符合倫理原則，制定臨床試驗方案，經(jīng)倫理委員會審查同意。倫理委員會應(yīng)當(dāng)建立倫理審查工作制度，保證倫理審查過程獨立、客觀、公正，監(jiān)督規(guī)范開展藥物臨床試驗，保障受試者合法權(quán)益，維護(hù)社會公共利益。”第二十一條規(guī)定：“實施藥物臨床試驗，應(yīng)當(dāng)向受試者或者其監(jiān)護(hù)人如實說明和解釋臨床試驗的目的和風(fēng)險等詳細(xì)情況，取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護(hù)受試者合法權(quán)益?！弊鳛樗幬锱R床試驗的一種形式，拓展性臨床試驗也應(yīng)當(dāng)符合上述有關(guān)“符合倫理原則并經(jīng)審查”及“受試者知情同意”的要求。

目前我國醫(yī)生不能獨立決定患者用藥，拓展性臨床試驗涉及未上市藥物的特殊應(yīng)用，涉及受試者健康權(quán)益和藥物監(jiān)管，特別在大量受試者參與的情形下，需由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事管理機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會審查批準(zhǔn)。若限于單個患者緊急申請，為避免耽誤患者最佳治療時機(jī)，筆者認(rèn)為可采取快速審查方式。

4.1 研究方案

研究方案主要涉及藥物治療機(jī)理、藥物劑量、受試者安全性監(jiān)測措施等、嚴(yán)重不良事件，提供已有臨床試驗的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

4.2 風(fēng)險受益比

拓展性臨床試驗還應(yīng)經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益。評估已取得相關(guān)的安全性和有效性數(shù)據(jù)，確保拓展性臨床試驗的風(fēng)險不大于患者疾病自身風(fēng)險。也要平衡藥物治療的安全性、有效性與患者的生活質(zhì)量?！豆芾磙k法》第六條規(guī)定：“參加拓展性臨床試驗的患者需經(jīng)醫(yī)生評估患者的臨床獲益超過潛在風(fēng)險并簽署知情同意書?！钡谑臈l規(guī)定：“研究者應(yīng)對患者的病情進(jìn)行判斷，基于研究藥物已獲得的數(shù)據(jù)，評估患者使用該藥物的獲益大于風(fēng)險，并在取得受試者的書面知情同意后，參考GCP的要求，按照給藥方案開展臨床治療工作，同時收集臨床治療過程中的藥物發(fā)放和使用信息、不良事件等?！?/p>

4.3 知情同意

患者參與拓展性臨床試驗主要為獲得更有效的治療藥物，受試者及其監(jiān)護(hù)人均應(yīng)有機(jī)會詳細(xì)了解藥物的潛在風(fēng)險，受試者應(yīng)自主做出知情同意，不受任何外界因素的影響。研究者應(yīng)清晰、有效、充分與受試者溝通，明確告知受試者的個人信息和疾病情況如何保密和使用披露等。確保申請的研究者向倫理委員會提交關(guān)于未向患者透露拓展性臨床試驗可能性的聲明，以限制拓展性臨床試驗申請的數(shù)量防止其被濫用[9]?！豆芾磙k法》第十五條規(guī)定：“患者應(yīng)本著自愿的原則參與拓展性臨床試驗，并仔細(xì)閱讀、理解、簽署知情同意書。在治療過程中，患者有權(quán)在任何時間終止使用藥物?！?/p>

4.4 是否收費

受試者原則上無需支付拓展性臨床試驗相關(guān)成本費，除非制藥企業(yè)已獲國家藥品監(jiān)督管理局收費的批準(zhǔn)?！豆芾磙k法》第十三條規(guī)定：“在拓展性臨床試驗期間，原則上不允許注冊申請人對臨床試驗用藥物收費?！?/p>

4.5 跟蹤審查

若研究方案有調(diào)整，需開展修正案審查。應(yīng)按照要求及時報告嚴(yán)重不良事件，治療結(jié)束后應(yīng)撰寫總結(jié)報告，按時遞交進(jìn)展報告。倫理委員會根據(jù)嚴(yán)重不良事件和進(jìn)展報告，如果受試者權(quán)益得不到保障，風(fēng)險大于受益或最新研究顯示存在倫理性或科學(xué)性問題，應(yīng)當(dāng)終止拓展性臨床試驗。

4.6 各方責(zé)任

《藥品管理法》有關(guān)“藥物臨床試驗”法律責(zé)任的第一百二十六條和第一百二十六條的相關(guān)規(guī)定應(yīng)可適用于拓展性臨床試驗。為更好地保護(hù)患者，研究者應(yīng)具有副高以上職稱，確保有豐富臨床經(jīng)驗?！豆芾磙k法》第十一條規(guī)定注冊申請人應(yīng)在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記拓展性同情使用臨床試驗用藥物的相關(guān)信息，收集相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。對藥物的分發(fā)、剩余藥物的收回進(jìn)行記錄，保證藥物的可追溯性。及時和研究者溝通，監(jiān)督、管理研究者對藥物的使用。試驗結(jié)束后向藥審中心提交藥物使用的總結(jié)。如試驗超過1年則需向藥審中心遞交年度報告。”

5 小結(jié)

新型冠狀病毒肺炎疫情下，危重患者急需有效治療藥物，業(yè)內(nèi)呼喚拓展性臨床試驗。拓展性臨床試驗為患者提供一條獲得臨床試驗藥物、生物制劑和醫(yī)療器械以治療嚴(yán)重疾病或狀況的通道。拓展性臨床試驗是我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)從保護(hù)無有效治療藥物的危重患者利益出發(fā)的靈活法規(guī)，將滿足危重患者用可能的有效藥物治療。由于臨床試驗藥物尚未獲批上市，在受試者中使用存在一定風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)格評估其風(fēng)險受益比。拓展性臨床試驗也有助于進(jìn)一步評價臨床試驗藥物的安全性和有效性。

《藥品管理法》確立的拓展性臨床試驗并未明確相應(yīng)的申請人、申請程序、監(jiān)管、倫理審查、責(zé)任承擔(dān)等問題。后續(xù)要明確申請程序應(yīng)分類分析，考慮緊急情況的特殊處理，針對無法長時間等待書面審批結(jié)果的情形，應(yīng)提供簡潔方法進(jìn)行申請、審批與答復(fù)，建立快速有效的申請程序。國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)負(fù)責(zé)拓展性臨床試驗的審核申請，實時督導(dǎo)拓展性臨床試驗過程，確保其公開透明，保障受試者用藥的安全性和有效性。倫理委員會應(yīng)充分審查知情同意，保障受試者權(quán)益，要求研究者和制藥企業(yè)進(jìn)行基本的醫(yī)療記錄，并及時向國家藥品監(jiān)督管理局上報不良反應(yīng)等情況，從而形成研究者和制藥企業(yè)相互監(jiān)督的機(jī)制。