馬晨光，林 云，白莉華，王劍萍，張 勘，薛 迪**

(1 復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院/國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海 200032，15211020051@fudan.edu.cn；2 上海市衛(wèi)生健康委員會，上海 200125；3 同濟大學上海國際知識產(chǎn)權(quán)學院，上海 200092)

知情同意是保護臨床研究受試者的重要環(huán)節(jié)。患者只有對臨床研究有充分了解，才能作出參與研究的真正自愿選擇[1]。目前干細胞臨床研究還存在較大的風險，因而干細胞臨床研究知情同意書內(nèi)容的規(guī)范性值得研究。本文旨在分析我國公立醫(yī)院干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量，依據(jù)臨床研究知情同意書倫理審核的基本要素和干細胞臨床研究的特殊性，發(fā)現(xiàn)我國干細胞臨床研究知情同意書中存在的缺陷，為改善我國干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量提供決策信息。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本課題組選取了上海市、天津市和貴州省3個區(qū)域10所首批和第二批通過國家干細胞臨床研究機構(gòu)備案的公立醫(yī)院作為被調(diào)查的醫(yī)院(其中，上海市5所、天津市3所、貴州省2所)。并且，在上述公立醫(yī)院中對2016-2017年已通過倫理審核的所有干細胞臨床研究項目的知情同意書進行評閱。

1.2 研究方法

本研究在假設(shè)被評閱的干細胞臨床研究項目的知情同意書是基于研究方案而撰寫的前提下，對知情同意書進行下列方面的評閱：①研究背景的告知；②研究設(shè)計說明；③潛在收益和風險的告知；④經(jīng)濟補償與賠償告知；⑤隱私保護的說明；⑥自愿選擇權(quán)益的告知；⑦聯(lián)系信息的告知；⑧知情同意的簽署信息；⑨其他，如知情同意書的通俗易懂性、不具誘導(dǎo)性或脅迫性和單方負責性等。

知情同意書評分采取5分制，1分為不符合，2分為較不符合，3分為一般，4分為較符合，5分為符合。項目缺陷是指知情同意書中無相關(guān)內(nèi)容或存在相關(guān)內(nèi)容表述不完整或不準確；對評閱項目存在缺陷時，評閱人在備注處填寫缺陷理由的說明。在知情同意書評閱時，由課題組2名成員(醫(yī)院干細胞臨床研究的倫理委員會秘書和在讀碩士生)進行獨立評閱，若對一些項目的評分存在較大差異，由課題現(xiàn)場調(diào)查負責人與2名評閱人共同商討后，2名評閱人再次作出自己的評定。在現(xiàn)場調(diào)查前，課題組對評閱項目的內(nèi)涵進行了討論，統(tǒng)一了評價的方法；在現(xiàn)場調(diào)查時，首先選取了3份干細胞臨床研究知情同意書進行預(yù)評估，根據(jù)評閱內(nèi)容逐條對預(yù)評估的知情同意書進行評閱和討論，以達到評閱的基本共識。

1.3 統(tǒng)計分析方法

課題組采用Epidata錄入評閱數(shù)據(jù)，采用SAS 9.3進行數(shù)據(jù)的描述性分析和一致性的Kappa檢驗。在數(shù)據(jù)分析中，每個項目的評分為2名評閱人的平均分，某一方面的評分為該方面下屬所有項目的平均分。項目內(nèi)容缺陷是指存在相關(guān)內(nèi)容表述不完整或不準確：① 2位評閱人均評分為1；②至少有1位評分為1或評價項目備注中說明缺陷的理由，且經(jīng)過2位評閱人討論后判定有缺陷。

2 研究結(jié)果

本研究共對10所被調(diào)查醫(yī)院的28份干細胞臨床研究項目的知情同意書進行了評閱，其中3項為我國《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》出臺前的項目。

2.1 知情同意書評價的一致性分析

分析顯示，2名評閱者對干細胞臨床研究知情同意書評分的總體一致性好，Kappa值為0.96，但有2個項目(說明干細胞臨床研究對象參與研究的可能風險和知情同意書通俗易懂)的Kappa值較低，分別為0.50和0.59。各項目一致性的Z值檢驗(Z值為4.42～8.26)和項目總體的Z值檢驗(Z值為39.56)顯示，P值均小于0.001。

2.2 知情同意書的總體評價分析

分析顯示，28份干細胞臨床研究知情同意書的總體評分均值為4.14分，但各知情同意書的評分均值差異較大，最低為2.43分，最高為4.79分。知情同意書的總體缺陷率為31.76%。

2.3 知情同意書各方面的評價分析

分析顯示，在知情同意書中，評分較高的方面是：隱私保護的說明(平均為4.71分)、自愿選擇權(quán)益的告知(平均為4.69分)和研究背景的告知(平均為4.68分)；而評分較低的方面是：經(jīng)濟補償與賠償告知(平均為2.73分)。缺陷率分析顯示，隱私保護的說明、自愿選擇權(quán)益的告知和知情同意的簽署信息的缺陷率較低(分別為7.14%、12.50%和16.96%)；而經(jīng)濟補償與賠償告知、研究設(shè)計的說明和聯(lián)系信息的告知的缺陷率較高(分別為57.14%、55.36%和44.05%)(見表1)。

表1 干細胞臨床研究項目的知情同意書內(nèi)容分析(共28份)

續(xù)表

2.4 知情同意書的各項目分析

分析顯示，在各項目的評價中，說明干細胞臨床研究對象的納入標準與排除標準(平均為2.14分)、說明干細胞臨床研究對象參與研究的可能風險(平均為3.07分)、說明干細胞臨床研究對象的經(jīng)濟補償(平均為2.64分)、說明干細胞臨床研究對象受到傷害時的經(jīng)濟賠償方案(平均為2.82分)、說明如何與倫理委員會聯(lián)系(3.43分)的評分相對較低(見表1)。

缺陷率分析也顯示，說明干細胞臨床研究對象的納入標準與排除標準、說明干細胞臨床研究對象參與研究的可能風險、說明干細胞臨床研究對象受到傷害時的經(jīng)濟賠償方案的缺陷率最高，均為78.57%；是否有實施知情同意的相關(guān)人員的個人信息和聯(lián)系方式、知情同意書的內(nèi)容不具有誘導(dǎo)性或脅迫性的缺陷率分別為60.71%和53.57%；知情同意書通俗易懂、說明干細胞臨床研究對象發(fā)生不良事件/反應(yīng)的處置方法、說明如何與倫理委員會聯(lián)系、說明干細胞臨床研究項目的承擔單位、說明干細胞臨床研究的背景、說明干細胞臨床研究可能的社會受益、說明對干細胞臨床研究對象可能產(chǎn)生損害的風險控制措施和說明干細胞臨床研究對象的經(jīng)濟補償?shù)娜毕萋室蚕鄬^高(35.71%～42.86%)(見表1)。

2.5 知情同意書的缺陷分析

評閱中發(fā)現(xiàn)，部分知情同意書存在夸大受試者潛在收益、具有明顯誘導(dǎo)性描述的情況。有的知情同意書存在如下描述：“細胞治療是目前醫(yī)學界最為先進的治療方法”“該治療方案為首選方案”“危險度低、可放心加入研究”；有的將“重大專項”放在知情同意書的首要位置上；有的將“已通過倫理委員會批準”放入知情同意書中，作為項目的背書；有的未具體說明干細胞臨床研究對受試者可能的個人受益或可能的社會受益；有的將干細胞制劑質(zhì)量保證作為受試者的個人受益。

本研究也發(fā)現(xiàn)存在較多的干細胞臨床研究的風險告知不全的情況。例如，有19份知情同意書未說明干細胞臨床研究特有的風險(如致癌/致瘤性)和/或及干細胞制劑質(zhì)量的風險，有的只說明了手術(shù)風險、麻醉風險，有的只說明了檢驗和檢查風險。在干細胞臨床研究風險的控制或處置告知方面，有的未具體說明風險控制措施，有的未具體說明如何處置已出現(xiàn)損害(如緊急聯(lián)系人和聯(lián)系方式)。

2.6 項目收費說明和隨訪時間

分析顯示，雖然28個評閱項目中，9個項目對參與研究者的收費情況作了說明(主要涉及手術(shù)費、相關(guān)的檢查費、藥費和干細胞制備與移植費)，但仍有19個項目的知情同意書未對參與研究的相關(guān)診療收費進行說明。分析還顯示，28項干細胞臨床研究項目中，有2個項目(7.14%)的知情同意書未說明隨訪時間，4個項目(14.29%)的隨訪時間為6個月以內(nèi)，7個項目(25.00%)的隨訪時間為12個月，6個項目(21.43%)的隨訪時間為24個月；隨訪時間為6～24個月和36個月的項目各有2個，隨訪時間為1個月、9個月、3～14個月、18個月和60個月的項目各有1個。

3 討論與建議

3.1 干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量值得關(guān)注

知情同意是保護研究參與者權(quán)益的重要手段，而知情同意書是使患者對研究項目充分知情的重要載體[2]。評閱干細胞臨床研究知情同意書，有助于發(fā)現(xiàn)知情同意書中存在的問題，對完善干細胞臨床研究知情同意書內(nèi)容、促使干細胞臨床研究的受試者在充分知情的前提下自愿選擇，提供了需重點改善的信息。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩位評閱人對28份干細胞臨床研究項目知情同意書的評閱，總體一致性好(Kappa值為0.96)，評價結(jié)果有較好的可靠性。但是，對說明干細胞臨床研究對象參與研究的可能風險和知情同意書通俗易懂的評價，一致性較低(Kappa值分別為0.50和0.59)。這一方面可能與干細胞臨床研究風險較特殊，兩位評閱人對告知程度的理解略有差異有關(guān)；另一方面也是因為知情同意書是否通俗易懂具有較大的主觀判斷性，因此兩者評價的一致性也較低。事實上，干細胞臨床研究知情同意書中風險告知的恰當描述和知情同意書的通俗易懂是干細胞臨床研究知情同意書撰寫的難點，值得關(guān)注。

3.2 干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量總體較好

本研究發(fā)現(xiàn)，28份干細胞臨床研究知情同意書的總體評分均值為4.14分，尤其是在隱私保護的說明、自愿選擇權(quán)益的告知和研究背景的告知方面，平均評分為4.68～4.71分。但是，各知情同意書的評分均值差異較大，最低為2.43分，最高為4.79分。這提示，我國大部分干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量較好，研究人員和倫理委員會較好地關(guān)注了隱私保護、自愿選擇權(quán)益和研究背景的告知，這使研究受試者能在知情的情況下自愿選擇，保護了受試者的權(quán)益。但是，部分干細胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量相對較差，有待提高。

3.3 干細胞臨床研究知情同意書應(yīng)改善的重點

充分知情是自愿選擇的基礎(chǔ)，因此，知情同意書的撰寫質(zhì)量涉及了是否真正做到知情同意和真正保護了受試者權(quán)益的問題[3-4]。本研究發(fā)現(xiàn)，28份干細胞臨床研究的知情同意書的總體缺陷率為31.76%，尤其是經(jīng)濟補償與賠償告知、研究設(shè)計的說明和聯(lián)系信息的告知方面，缺陷率較高(分別為57.14%、55.36%和44.05%)。在各項目中，研究對象的納入標準與排除標準、參與研究的可能風險、受到傷害時的經(jīng)濟賠償方案的缺陷率超過3/4，實施知情同意的相關(guān)人員的個人信息和聯(lián)系方式、知情同意書不具有誘導(dǎo)性或脅迫性的缺陷率超過1/2；知情同意書通俗易懂、發(fā)生不良事件/反應(yīng)的處置方法、倫理委員會聯(lián)系方式、研究項目的承擔單位、研究背景、可能的社會受益、損害的風險控制措施和經(jīng)濟補償?shù)母嬷毕萋室渤^1/3。這提示干細胞臨床研究的知情同意書應(yīng)重點關(guān)注研究風險及其風險處置的告知、經(jīng)濟補償與賠償?shù)母嬷?、納入與排除標準的告知、實施知情同意的相關(guān)人員個人信息和聯(lián)系方式的告知以及倫理委員會聯(lián)系方式的告知，應(yīng)重點確保知情同意書不具有誘導(dǎo)性或脅迫性以及知情同意書的通俗易懂。此外，在干細胞臨床研究的知情同意書中，還要避免有意混淆研究與治療的區(qū)別，需明確說明參與研究時受試者是否需支付其他費用(如手術(shù)費、相關(guān)的檢查費、藥費)；不能有意回避受試者參與研究的潛在風險，將研究項目的等級(如“重大項目”)、倫理委員會的審查決定(如通過倫理委員會審核)作為研究項目的背書，將干細胞制劑的質(zhì)量保障措施作為受試者的個人受益。

3.4 干細胞臨床研究的隨訪時間應(yīng)明確

本次研究發(fā)現(xiàn)，有2個項目(7.14%)的知情同意書未說明隨訪時間。由于干細胞臨床研究風險較大，受試者的隨訪關(guān)系到受試者的安全保護，理應(yīng)在知情同意書中明確告知[5-7]。此外，干細胞治療的有效性和安全性(尤其是其長期療效和致瘤/致癌性)也需要通過長期隨訪，得到相關(guān)數(shù)據(jù)加以驗證[6-9]。而本研究發(fā)現(xiàn)，僅不足1/4的干細胞臨床研究項目的隨訪時間可能超過1年。這可能與干細胞臨床研究經(jīng)費不足有關(guān)，應(yīng)引起臨床研究機構(gòu)和衛(wèi)生行政管理部門的關(guān)注。

總體而言，我國干細胞臨床研究的知情同意書應(yīng)進一步完善以保護受試者權(quán)益，尤其應(yīng)重視納入與排除標準、研究風險及其風險處置、經(jīng)濟補償與賠償和倫理委員會聯(lián)系方式的告知，避免誘導(dǎo)性的描述(如混淆研究與治療的區(qū)別)，知情同意書的撰寫應(yīng)通俗易懂。