馬晨光，林 云，白莉華，王劍萍，張 勘，薛 迪**

(1 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院/國(guó)家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032，15211020051@fudan.edu.cn；2 上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)，上海 200125；3 同濟(jì)大學(xué)上海國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)學(xué)院，上海 200092)

知情同意是保護(hù)臨床研究受試者的重要環(huán)節(jié)。患者只有對(duì)臨床研究有充分了解，才能作出參與研究的真正自愿選擇[1]。目前干細(xì)胞臨床研究還存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，因而干細(xì)胞臨床研究知情同意書內(nèi)容的規(guī)范性值得研究。本文旨在分析我國(guó)公立醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量，依據(jù)臨床研究知情同意書倫理審核的基本要素和干細(xì)胞臨床研究的特殊性，發(fā)現(xiàn)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究知情同意書中存在的缺陷，為改善我國(guó)干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量提供決策信息。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本課題組選取了上海市、天津市和貴州省3個(gè)區(qū)域10所首批和第二批通過(guò)國(guó)家干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案的公立醫(yī)院作為被調(diào)查的醫(yī)院(其中，上海市5所、天津市3所、貴州省2所)。并且，在上述公立醫(yī)院中對(duì)2016-2017年已通過(guò)倫理審核的所有干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的知情同意書進(jìn)行評(píng)閱。

1.2 研究方法

本研究在假設(shè)被評(píng)閱的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的知情同意書是基于研究方案而撰寫的前提下，對(duì)知情同意書進(jìn)行下列方面的評(píng)閱：①研究背景的告知；②研究設(shè)計(jì)說(shuō)明；③潛在收益和風(fēng)險(xiǎn)的告知；④經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償告知；⑤隱私保護(hù)的說(shuō)明；⑥自愿選擇權(quán)益的告知；⑦聯(lián)系信息的告知；⑧知情同意的簽署信息；⑨其他，如知情同意書的通俗易懂性、不具誘導(dǎo)性或脅迫性和單方負(fù)責(zé)性等。

知情同意書評(píng)分采取5分制，1分為不符合，2分為較不符合，3分為一般，4分為較符合，5分為符合。項(xiàng)目缺陷是指知情同意書中無(wú)相關(guān)內(nèi)容或存在相關(guān)內(nèi)容表述不完整或不準(zhǔn)確；對(duì)評(píng)閱項(xiàng)目存在缺陷時(shí)，評(píng)閱人在備注處填寫缺陷理由的說(shuō)明。在知情同意書評(píng)閱時(shí)，由課題組2名成員(醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究的倫理委員會(huì)秘書和在讀碩士生)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)閱，若對(duì)一些項(xiàng)目的評(píng)分存在較大差異，由課題現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查負(fù)責(zé)人與2名評(píng)閱人共同商討后，2名評(píng)閱人再次作出自己的評(píng)定。在現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查前，課題組對(duì)評(píng)閱項(xiàng)目的內(nèi)涵進(jìn)行了討論，統(tǒng)一了評(píng)價(jià)的方法；在現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查時(shí)，首先選取了3份干細(xì)胞臨床研究知情同意書進(jìn)行預(yù)評(píng)估，根據(jù)評(píng)閱內(nèi)容逐條對(duì)預(yù)評(píng)估的知情同意書進(jìn)行評(píng)閱和討論，以達(dá)到評(píng)閱的基本共識(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

課題組采用Epidata錄入評(píng)閱數(shù)據(jù)，采用SAS 9.3進(jìn)行數(shù)據(jù)的描述性分析和一致性的Kappa檢驗(yàn)。在數(shù)據(jù)分析中，每個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分為2名評(píng)閱人的平均分，某一方面的評(píng)分為該方面下屬所有項(xiàng)目的平均分。項(xiàng)目?jī)?nèi)容缺陷是指存在相關(guān)內(nèi)容表述不完整或不準(zhǔn)確：① 2位評(píng)閱人均評(píng)分為1；②至少有1位評(píng)分為1或評(píng)價(jià)項(xiàng)目備注中說(shuō)明缺陷的理由，且經(jīng)過(guò)2位評(píng)閱人討論后判定有缺陷。

2 研究結(jié)果

本研究共對(duì)10所被調(diào)查醫(yī)院的28份干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的知情同意書進(jìn)行了評(píng)閱，其中3項(xiàng)為我國(guó)《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》出臺(tái)前的項(xiàng)目。

2.1 知情同意書評(píng)價(jià)的一致性分析

分析顯示，2名評(píng)閱者對(duì)干細(xì)胞臨床研究知情同意書評(píng)分的總體一致性好，Kappa值為0.96，但有2個(gè)項(xiàng)目(說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象參與研究的可能風(fēng)險(xiǎn)和知情同意書通俗易懂)的Kappa值較低，分別為0.50和0.59。各項(xiàng)目一致性的Z值檢驗(yàn)(Z值為4.42～8.26)和項(xiàng)目總體的Z值檢驗(yàn)(Z值為39.56)顯示，P值均小于0.001。

2.2 知情同意書的總體評(píng)價(jià)分析

分析顯示，28份干細(xì)胞臨床研究知情同意書的總體評(píng)分均值為4.14分，但各知情同意書的評(píng)分均值差異較大，最低為2.43分，最高為4.79分。知情同意書的總體缺陷率為31.76%。

2.3 知情同意書各方面的評(píng)價(jià)分析

分析顯示，在知情同意書中，評(píng)分較高的方面是：隱私保護(hù)的說(shuō)明(平均為4.71分)、自愿選擇權(quán)益的告知(平均為4.69分)和研究背景的告知(平均為4.68分)；而評(píng)分較低的方面是：經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償告知(平均為2.73分)。缺陷率分析顯示，隱私保護(hù)的說(shuō)明、自愿選擇權(quán)益的告知和知情同意的簽署信息的缺陷率較低(分別為7.14%、12.50%和16.96%)；而經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償告知、研究設(shè)計(jì)的說(shuō)明和聯(lián)系信息的告知的缺陷率較高(分別為57.14%、55.36%和44.05%)(見(jiàn)表1)。

表1 干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的知情同意書內(nèi)容分析(共28份)

續(xù)表

2.4 知情同意書的各項(xiàng)目分析

分析顯示，在各項(xiàng)目的評(píng)價(jià)中，說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)(平均為2.14分)、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象參與研究的可能風(fēng)險(xiǎn)(平均為3.07分)、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償(平均為2.64分)、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象受到傷害時(shí)的經(jīng)濟(jì)賠償方案(平均為2.82分)、說(shuō)明如何與倫理委員會(huì)聯(lián)系(3.43分)的評(píng)分相對(duì)較低(見(jiàn)表1)。

缺陷率分析也顯示，說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象參與研究的可能風(fēng)險(xiǎn)、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象受到傷害時(shí)的經(jīng)濟(jì)賠償方案的缺陷率最高，均為78.57%；是否有實(shí)施知情同意的相關(guān)人員的個(gè)人信息和聯(lián)系方式、知情同意書的內(nèi)容不具有誘導(dǎo)性或脅迫性的缺陷率分別為60.71%和53.57%；知情同意書通俗易懂、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象發(fā)生不良事件/反應(yīng)的處置方法、說(shuō)明如何與倫理委員會(huì)聯(lián)系、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的承擔(dān)單位、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究的背景、說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究可能的社會(huì)受益、說(shuō)明對(duì)干細(xì)胞臨床研究對(duì)象可能產(chǎn)生損害的風(fēng)險(xiǎn)控制措施和說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)娜毕萋室蚕鄬?duì)較高(35.71%～42.86%)(見(jiàn)表1)。

2.5 知情同意書的缺陷分析

評(píng)閱中發(fā)現(xiàn)，部分知情同意書存在夸大受試者潛在收益、具有明顯誘導(dǎo)性描述的情況。有的知情同意書存在如下描述：“細(xì)胞治療是目前醫(yī)學(xué)界最為先進(jìn)的治療方法”“該治療方案為首選方案”“危險(xiǎn)度低、可放心加入研究”；有的將“重大專項(xiàng)”放在知情同意書的首要位置上；有的將“已通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)”放入知情同意書中，作為項(xiàng)目的背書；有的未具體說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)受試者可能的個(gè)人受益或可能的社會(huì)受益；有的將干細(xì)胞制劑質(zhì)量保證作為受試者的個(gè)人受益。

本研究也發(fā)現(xiàn)存在較多的干細(xì)胞臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)告知不全的情況。例如，有19份知情同意書未說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究特有的風(fēng)險(xiǎn)(如致癌/致瘤性)和/或及干細(xì)胞制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，有的只說(shuō)明了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、麻醉風(fēng)險(xiǎn)，有的只說(shuō)明了檢驗(yàn)和檢查風(fēng)險(xiǎn)。在干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的控制或處置告知方面，有的未具體說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)控制措施，有的未具體說(shuō)明如何處置已出現(xiàn)損害(如緊急聯(lián)系人和聯(lián)系方式)。

2.6 項(xiàng)目收費(fèi)說(shuō)明和隨訪時(shí)間

分析顯示，雖然28個(gè)評(píng)閱項(xiàng)目中，9個(gè)項(xiàng)目對(duì)參與研究者的收費(fèi)情況作了說(shuō)明(主要涉及手術(shù)費(fèi)、相關(guān)的檢查費(fèi)、藥費(fèi)和干細(xì)胞制備與移植費(fèi))，但仍有19個(gè)項(xiàng)目的知情同意書未對(duì)參與研究的相關(guān)診療收費(fèi)進(jìn)行說(shuō)明。分析還顯示，28項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目中，有2個(gè)項(xiàng)目(7.14%)的知情同意書未說(shuō)明隨訪時(shí)間，4個(gè)項(xiàng)目(14.29%)的隨訪時(shí)間為6個(gè)月以內(nèi)，7個(gè)項(xiàng)目(25.00%)的隨訪時(shí)間為12個(gè)月，6個(gè)項(xiàng)目(21.43%)的隨訪時(shí)間為24個(gè)月；隨訪時(shí)間為6～24個(gè)月和36個(gè)月的項(xiàng)目各有2個(gè)，隨訪時(shí)間為1個(gè)月、9個(gè)月、3～14個(gè)月、18個(gè)月和60個(gè)月的項(xiàng)目各有1個(gè)。

3 討論與建議

3.1 干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量值得關(guān)注

知情同意是保護(hù)研究參與者權(quán)益的重要手段，而知情同意書是使患者對(duì)研究項(xiàng)目充分知情的重要載體[2]。評(píng)閱干細(xì)胞臨床研究知情同意書，有助于發(fā)現(xiàn)知情同意書中存在的問(wèn)題，對(duì)完善干細(xì)胞臨床研究知情同意書內(nèi)容、促使干細(xì)胞臨床研究的受試者在充分知情的前提下自愿選擇，提供了需重點(diǎn)改善的信息。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩位評(píng)閱人對(duì)28份干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目知情同意書的評(píng)閱，總體一致性好(Kappa值為0.96)，評(píng)價(jià)結(jié)果有較好的可靠性。但是，對(duì)說(shuō)明干細(xì)胞臨床研究對(duì)象參與研究的可能風(fēng)險(xiǎn)和知情同意書通俗易懂的評(píng)價(jià)，一致性較低(Kappa值分別為0.50和0.59)。這一方面可能與干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險(xiǎn)較特殊，兩位評(píng)閱人對(duì)告知程度的理解略有差異有關(guān)；另一方面也是因?yàn)橹橥鈺欠裢ㄋ滓锥哂休^大的主觀判斷性，因此兩者評(píng)價(jià)的一致性也較低。事實(shí)上，干細(xì)胞臨床研究知情同意書中風(fēng)險(xiǎn)告知的恰當(dāng)描述和知情同意書的通俗易懂是干細(xì)胞臨床研究知情同意書撰寫的難點(diǎn)，值得關(guān)注。

3.2 干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量總體較好

本研究發(fā)現(xiàn)，28份干細(xì)胞臨床研究知情同意書的總體評(píng)分均值為4.14分，尤其是在隱私保護(hù)的說(shuō)明、自愿選擇權(quán)益的告知和研究背景的告知方面，平均評(píng)分為4.68～4.71分。但是，各知情同意書的評(píng)分均值差異較大，最低為2.43分，最高為4.79分。這提示，我國(guó)大部分干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量較好，研究人員和倫理委員會(huì)較好地關(guān)注了隱私保護(hù)、自愿選擇權(quán)益和研究背景的告知，這使研究受試者能在知情的情況下自愿選擇，保護(hù)了受試者的權(quán)益。但是，部分干細(xì)胞臨床研究知情同意書的質(zhì)量相對(duì)較差，有待提高。

3.3 干細(xì)胞臨床研究知情同意書應(yīng)改善的重點(diǎn)

充分知情是自愿選擇的基礎(chǔ)，因此，知情同意書的撰寫質(zhì)量涉及了是否真正做到知情同意和真正保護(hù)了受試者權(quán)益的問(wèn)題[3-4]。本研究發(fā)現(xiàn)，28份干細(xì)胞臨床研究的知情同意書的總體缺陷率為31.76%，尤其是經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償告知、研究設(shè)計(jì)的說(shuō)明和聯(lián)系信息的告知方面，缺陷率較高(分別為57.14%、55.36%和44.05%)。在各項(xiàng)目中，研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)、參與研究的可能風(fēng)險(xiǎn)、受到傷害時(shí)的經(jīng)濟(jì)賠償方案的缺陷率超過(guò)3/4，實(shí)施知情同意的相關(guān)人員的個(gè)人信息和聯(lián)系方式、知情同意書不具有誘導(dǎo)性或脅迫性的缺陷率超過(guò)1/2；知情同意書通俗易懂、發(fā)生不良事件/反應(yīng)的處置方法、倫理委員會(huì)聯(lián)系方式、研究項(xiàng)目的承擔(dān)單位、研究背景、可能的社會(huì)受益、損害的風(fēng)險(xiǎn)控制措施和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)母嬷毕萋室渤^(guò)1/3。這提示干細(xì)胞臨床研究的知情同意書應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注研究風(fēng)險(xiǎn)及其風(fēng)險(xiǎn)處置的告知、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償?shù)母嬷⒓{入與排除標(biāo)準(zhǔn)的告知、實(shí)施知情同意的相關(guān)人員個(gè)人信息和聯(lián)系方式的告知以及倫理委員會(huì)聯(lián)系方式的告知，應(yīng)重點(diǎn)確保知情同意書不具有誘導(dǎo)性或脅迫性以及知情同意書的通俗易懂。此外，在干細(xì)胞臨床研究的知情同意書中，還要避免有意混淆研究與治療的區(qū)別，需明確說(shuō)明參與研究時(shí)受試者是否需支付其他費(fèi)用(如手術(shù)費(fèi)、相關(guān)的檢查費(fèi)、藥費(fèi))；不能有意回避受試者參與研究的潛在風(fēng)險(xiǎn)，將研究項(xiàng)目的等級(jí)(如“重大項(xiàng)目”)、倫理委員會(huì)的審查決定(如通過(guò)倫理委員會(huì)審核)作為研究項(xiàng)目的背書，將干細(xì)胞制劑的質(zhì)量保障措施作為受試者的個(gè)人受益。

3.4 干細(xì)胞臨床研究的隨訪時(shí)間應(yīng)明確

本次研究發(fā)現(xiàn)，有2個(gè)項(xiàng)目(7.14%)的知情同意書未說(shuō)明隨訪時(shí)間。由于干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險(xiǎn)較大，受試者的隨訪關(guān)系到受試者的安全保護(hù)，理應(yīng)在知情同意書中明確告知[5-7]。此外，干細(xì)胞治療的有效性和安全性(尤其是其長(zhǎng)期療效和致瘤/致癌性)也需要通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，得到相關(guān)數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證[6-9]。而本研究發(fā)現(xiàn)，僅不足1/4的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目的隨訪時(shí)間可能超過(guò)1年。這可能與干細(xì)胞臨床研究經(jīng)費(fèi)不足有關(guān)，應(yīng)引起臨床研究機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生行政管理部門的關(guān)注。

總體而言，我國(guó)干細(xì)胞臨床研究的知情同意書應(yīng)進(jìn)一步完善以保護(hù)受試者權(quán)益，尤其應(yīng)重視納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、研究風(fēng)險(xiǎn)及其風(fēng)險(xiǎn)處置、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與賠償和倫理委員會(huì)聯(lián)系方式的告知，避免誘導(dǎo)性的描述(如混淆研究與治療的區(qū)別)，知情同意書的撰寫應(yīng)通俗易懂。